如何看待FDA黑框警告ldquoDA

廖家杰、陈国凤、王程、纪冬

编者按

　　约一个月前，美国FDA发出的一个黑框警告在肝病医生和患者圈中被“奔走相告”了。相信大家已经知道，这里说的是HCV合并HBV既往或现症感染的患者，如果接受全口服直接作用抗病毒药物治疗（注意，是所有这类药物），需警惕乙肝再激活的风险。警告一出，圈子里反响不一，有恐慌的，也有不以为然的。其实，美国AASLD的最新丙肝诊疗指南在该问题上也有相关推荐，该指南与FDA所参考的证据中有一份重量级的证据来自我国学者。经过了一段时间的沉淀和冷静，我们邀请到了该证据的主要作者，为我们解析该事件的来龙去脉，也帮助大家清晰地认识该警告。

在过去的2年，直接作用抗病毒药物（DAAs）的上市给慢性丙型病毒性肝炎的诊治带来了翻天覆地的变化，使慢性丙型病毒性肝炎的治愈率达到了90%以上。在中国，一般人群中的HBV感染率是7.2%，HCV的感染率是0.43%。HBV和HCV有共同的感染途径，慢性HCV感染患者中合并HBV感染的流行率约为8.4%，合并隐匿性HBV感染的流行率为11.9%~44.4%。

　　既往在干扰素治疗的时代，HBV/HCV合并感染的患者接受干扰素治疗鲜有出现严重的肝炎活动、肝衰竭的病例，干扰素治疗后的HBV再激活相关肝炎的发作较轻，且多发生在干扰素停药后。而当抗HCV治疗从干扰素时代转到DAA时代后，陆续有病例个案报道HBV/HCV合并感染患者在接受DAA抗HCV治疗过程中出现严重的肝炎活动，甚至是肝衰竭并最终接受肝移植手术。因此，HBV/HCV合并感染患者在接受DAA抗HCV治疗过程中及治疗后的安全性较干扰素时代亟待医生和患者的重视。

　　我们的研究团队开展了一项前瞻性、观察性队列研究，以评估在中国地区接受全口服药物抗HCV治疗的慢性丙型病毒性肝炎患者发生肝炎的概率和预测因素。研究中，我们在慢性丙型病毒性肝炎合并HBV感染的患者中观察到HBV再激活相关的肝炎活动。

　　本研究收录了年6月至年7月在中国香港天下仁心医疗中心就诊的例慢性丙型病毒性肝炎患者，治疗药物包括来迪派韦索磷布韦（Harvoni?，吉利德），达拉他韦（Daklinza?，百时美施贵宝），索磷布韦（Sovaldi?，吉利德）和奥比帕利加达塞布韦（ViekiraPak?，艾伯维）。

　　研究组中所有慢性丙型病毒性肝炎合并感染HBV的患者均未同时接受抗HBV治疗。所有患者均接受HBVDNA载量检测及HBV的抗原、抗体标志物检测。治疗过程中，患者每2周接受一次检查，治疗结束12周内，每4周检查复查一次。对于在随访期间出现肝炎发作的患者，以及隐匿性HBV感染的患者（HBsAg阴性但HBVDNA阳性），检测系列收集血清样本中的HBsAg和HBVDNA载量。

　　研究结果表明，在例慢性丙型病毒性肝炎患者中，10例为HBsAg阳性，例为隐匿性HBV感染。10例患者（3.1%）出现肝炎活动，其中3例为乙肝再激活相关的肝炎发作（1例为非黄疸型肝炎，1例为黄疸型肝炎，1例为肝衰竭），另外7例为其他原因引起的肝炎发作。与HBsAg阴性的患者相比，HBsAg阳性的患者发生肝炎发作的概率显著性升高；HBsAg阳性是慢性丙型病毒性肝炎患者在接受全口服抗丙肝药物期间及停药12周肝炎发作的重要预测因素。

　　我们的观察性研究发表在美国《临床胃肠和肝病杂志》（美国肠胃病学会的官方杂志）。据我们所知，该研究是目前最大的中国慢性丙型病毒性肝炎患者接受全口服药物抗HCV药物的临床研究；此类患者发生乙肝再激活的发病机制仍待进一步的研究。之前的若干研究表明，慢性乙型病毒性肝炎患者同时感染HCV可导致HBsAg清除，这提示HCV可以抑制HBV的复制，但是机理仍不清晰。

　　最新的体外研究表明，HBV和HCV可以在同一个肝细胞内复制，彼此之间互不干扰，提示HCV可能通过患者的免疫系统抑制HBV的复制。因此，当HCV被强有力的口服抗病毒药物清除后，减弱了针对HBV的免疫控制，从而导致乙型肝炎再激活。

　　我们团队的观察性研究结论也得到其他国家的个案报道支持，并最终督请美国FDA在年10月6日发出了黑框警告，在药物说明书中警示，所有接受口服DAA药物治疗的患者必须在治疗前和治疗过程中动态随访HBV的相关检查。这个黑框警示同时也被列入这类药物指南的患者用药手册中。在乙型肝炎高发地区，所有准备接受口服DAA药物治疗的慢性丙型病毒性肝炎患者均须检查HBV感染的标志物。对于HBV感染阳性的患者，须在抗HCV治疗前检查HBVDNA载量。对于既往或现症感染HBV的患者，在接受口服抗HCV治疗中及治疗后，必须监测乙肝再激活以及相关肝炎的发生。

　　我国为HBV感染高发地区，本次FDA就DAA药物发出的用药安全警示可能会引起部分患者的担忧。但是，只要能够在治疗前做好每一位慢性丙型病毒性肝炎患者HBV感染病毒标志物的筛查，并在整个DAA治疗过程中及治疗后做好对肝功能、HBVDNA的监测，对出现乙肝再激活相关肝炎的患者及时给予抗HBV治疗，慢性丙型病毒性肝炎患者接受DAA治疗的安全性是可以得到保证的。

　　（作者单位：廖家杰，中国人民解放军第三〇二医院-香港天下仁心医疗集团丙肝诊疗中心，中国香港天下仁心医疗集团；陈国凤，中国人民解放军第三〇二医院-香港天下仁心医疗集团丙肝诊疗中心，中国人民解放军第三〇二医院；王程，中国人民解放军第三〇二医院-香港天下仁心医疗集团丙肝诊疗中心，中国香港天下仁心医疗集团，广州医院；纪冬，中国人民解放军第三〇二医院-香港天下仁心医疗集团丙肝诊疗中心，中国人民解放军第三〇二医院）

1.[APASL访谈]廖家杰教授：HBV/HCV共感染，DAA治疗同时应给予NA预防性治疗

2.需重视DAAs治疗丙型肝炎期间可能的HBV再激活——实践经验及文献回顾

（来源：《国际肝病》编辑部）

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