乙肝的克星史上最好的乙肝新药,耐药者的

由美国制药巨头吉利德（Gilead）开发的抗病毒药物Vemlidy（tenofoviralafenamide，TAF，25mg）获得美国FDA批准，用于慢性乙型肝炎患者的治疗。

欧盟委员会（EC）也已经授权吉利德的药物Vemlidy进入欧洲市场，这标志着欧盟近十年来首个乙肝病毒（HBV）疗法获批。

最近，Vemlidy在亚洲监管方面也传来了喜讯，日本卫生劳动福利部（MHLW）已批准Vemlidy用于慢性乙型肝炎患者，具体适用人群为存在乙肝病毒复制证据且肝功能异常的患者。

什么是乙型肝炎？

肝炎绝大多数情况下来自病毒感染。病毒性肝炎的按照病原型，可分为甲、乙、丙、丁、戊五种肝炎病毒，分别写作HAV、HBV、HCV、HDV、HEV。而不同类型的肝炎常见的症状主要有乏力，易疲劳，失眠多梦、畏食、恶心、腹胀、黄疸、肝区疼痛等。其中乙肝是感染规模最大的一种。

乙肝又称为血清性肝炎、乙型病毒性肝炎，是一种由乙型肝炎病毒（HBV）感染机体后所引起的疾病。

乙型肝炎病毒是一种嗜肝病毒，主要存在于肝细胞内并损害肝细胞，引起肝细胞炎症、坏死、纤维化。乙肝临床表现多样，易发展为慢性肝炎、肝纤维化和肝硬化，少数病人可转变为原发性肝癌。

乙肝现状：中国是乙肝大国

据估计，在全球范围内，有多达3.5-4亿乙肝患者，该病可导致肝硬化，是全球80%原发性肝癌的直接病因。

由于发病率高和人口基数大，亚洲成为了乙肝病毒感染重灾区。中国是乙肝大国，据保守估计，全国13亿人口中有近1亿慢性乙型肝炎病毒（HBV）携带者，约占全球乙肝携带者1/3。根据年卫计委统计显示，乙肝年发病人数为93万人，死亡人。

近年来，随着中国实施了以预防接种为主的乙肝综合防控策略，包括保证高疫苗接种率，对孕妇进行乙肝血清筛查，加强监测和综合干预等，乙肝预防上取得了显著效果，发病率呈逐年下降趋势。

为什么乙肝病毒感染力强？

HBV通过血液与体液传播，具有慢性携带状态，感染能力是艾滋病毒（HIV）的50-倍。其感染方式或途径主要有以下几种：

（1）不洁净注射器的重复利用；

（2）母婴垂直传染，HBsAg阳性的母亲有20%的机率分娩时感染婴儿，如果同时该母亲HBeAg阳性，传染几率高达90%；

（3）家庭个体间无防护意识情况下接触，可通过含有HBV的分泌物或唾液经伤口传染；

（4）性生活传播

乙肝遗传物质是不完整的环状DNA，其中部分是单链的DNA，而其他几种肝炎病毒均为RNA病毒。

由于乙肝病毒复制酶缺少校正结构域，因此在复制过程中，乙肝病毒基因组每个位点变异率高达1.4X10-5-3.2X10-5。基因组的高突变率导致乙肝病毒更多亚型的出现和抗药性基因型的快速富集，甚至在预后良好的患者体内的乙肝病毒也会死灰复燃。乙肝病毒的这种遗传特性导致了治疗难度的增加。

乙肝的治疗

目前慢性乙型肝炎尚未找到彻底治愈的药物。清除病毒，防止肝脏并发症，提高患者生活质量是乙肝治疗的主要目的。乙肝的治疗主要包括抗病毒治疗、免疫调节治疗、抗炎治疗和抗纤维化治疗，其中抗病毒治疗是关键。

常见的治疗药物有2大类。免疫调节剂和核苷类似物。

免疫调节剂为注射型，主要有干扰素（IFN）、胸腺素-α1，细胞因子。它们是一类小分子活性的生物制剂，通过增强免疫反应能力（例如：增强T细胞分化成熟）抵抗乙肝病毒感染。免疫调节剂的优点是不产生病毒耐药、血清转化率高且应答持久、具有调节免疫和抗病毒双重功效；缺点是需要皮下注射、价格昂贵、副作用大。

核苷类药物是最重要的一类抗病毒药物，在药学上被归类为竞争性抑制剂。竞争性抑制剂的原理就是设计一种和底物结构相似的药物，让它“欺骗”病毒的酶，代替底物和酶结合，从而使病毒的酶不能和底物结合，病毒也就无法完成复制。经结构修饰过的核苷可选择性地抑制病毒的聚合酶来阻止病毒的复制。

目前被广泛应用的核苷类药物有：

?嘧啶类似物［拉米夫定（贺普丁）、替比夫定（素比伏）］；

?鸟嘌呤核苷类似物［恩替卡韦（博路定）］；

?嘌呤核苷前药［阿德福韦酯（贺维力）］；

?环形腺苷类似物（替诺福韦酯，TDF）

核苷类药物的优点是有效、便捷、安全。但也有疗程不固定、易发生病毒耐药突变、停药后复发等缺点。

目前最好的乙肝抗病毒药物-新型核苷类逆转录酶抑制剂

众所周知，替诺福韦酯（TDF）是年《慢性乙型肝炎防治指南》推荐的乙肝治疗首选药物之一，抗病毒作用最强，在一项8年的临床试验中，替诺福韦酯（TDF）均未检测到相关耐药性，对拉米夫定耐药或其他抗病毒药物治疗效果欠佳的患者都有效。因此也被称为“高效、低耐药”的抗病毒药物。

而FDA批准的Vemlidy（TAF，tenofoviralafenamidefumarate，替诺福韦艾拉酚胺富马酸）是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI），该药是吉利德已上市药物Viread（替诺福韦酯，TDF）的升级版。在临床试验中，TAF已被证明在低于Viread十分之一剂量时，就具有非常高的抗病毒疗效，同时具有更好的安全性，可改善肾功能和骨骼安全参数。

乙肝2个III期研究：Study和Study

这2个研究均为随机、双盲、96周III期临床研究，在例既往未接受治疗（初治）和已接受治疗（经治）的乙肝（HBV）成人患者中开展。主要终点为实现血浆HBVDNA水平＜29IU/mL的患者比例。关键次要终点包括：48周时髋关节和脊柱骨矿物质密度从基线的变化，48周时血清肌酐从基线的变化。其他次要终点包括48周时ALT的正常化及eGFR从基线的变化。

（1）Study中，例乙肝e抗原（HBeAg）阴性乙肝患者以2：1的比例，随机接受TAF（n=）或Viread（n=）治疗。数据显示，在研究的第48周，TAF治疗组实现HBVDNA水平＜29IU/mL的患者比例为94.0%（n=/），Viread治疗组数据为92.9%（n=/），达到了非劣效性主要终点（CI-3.6%-+7.2%，p=0.47）。

（2）Study中，例乙肝e抗原（HBeAg）阳性乙肝患者以2：1的比例，随机接受TAF（n=）或Viread（n=）治疗。数据显示，在研究的第48周，TAF治疗组实现HBVDNA水平＜29IU/mL的患者比例为63.9%（n=/），Viread治疗组数据为66.8%（n=/），达到了非劣效性主要终点（CI-9.8%-+2.6%，p=0.25）。

TAF方案优于Viread方案。2个研究中，在第48周时，与Viread治疗组相比，TAF治疗组髋关节和脊柱骨矿物质密度从基线取得了显着更小的平均百分比降幅（p＜0.）。Study研究中，TAF治疗组观察到了较小的血清肌酐增幅（p=0.02）。此外，2个研究中，估计的肾小球滤过率（eGFR）从基线到48周的中位变化，有利于TAF组（p＜0.01）。

研究中，采用2种标准来评价血清ALT水平的正常化：中心实验室cut-off值和美国肝病研究协会（AASLD）标准。数据显示，当采用AASLD标准评价时，这2个研究中，与Viread治疗组相比，TAF治疗组在ALT正常化表现出统计学意义的显着提高；当采用中心实验室cut-off值（定义正常化在一个较高的ALT水平）评价时，2个治疗组ALT正常化无统计学显着差异。

目前TAF尚未在中国大陆上市，患者要想获得此药，只能通过海外途径从美国或者香港购买。杭州医享售健康管理咨询有限公司提供海外就医直通车，协助患者前往高性价比医疗机构。

此外，老挝卫生部在今年初批准上市特拉芬（tenofoviralafenamide，TAF)，用于治疗伴有代偿性肝病的成人慢性乙肝病毒感染患者。

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