乙型肝炎人免疫球蛋白预防肝移植术后HBV

　　

乙型肝炎人免疫球蛋白

预防肝移植术后HBV再感染研究进展

全文字

张佩综述;郭采平审校

深圳市卫光生物制品股份有限公司研发中心，广东深圳

摘要:

乙型肝炎人免疫球蛋白(HBIG)是含有高效价乙型肝炎表面抗体(HBsAb)的多克隆球蛋白制剂，其含量占蛋白质总量的96%以上。静脉输注后即刻达到高峰，能与乙肝病毒颗粒外壳上的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)特异性结合发生抗原抗体反应，从而使病毒失去对细胞的侵袭能力，它与拉米夫定联合应用是公认的预防肝移植术后HBV再感染的有效的常规治疗方法。但是，一旦停止HBIG用药，由于拉米夫定存在耐药性问题，HBV再感染率会升高。为此，国内外在HBIG预防肝移植术后HBV再感染长期效果方面做了大量研究工作，并取得了一些进展，现作一简要综述。

据统计中国每年超过30万人死于肝癌［1］，而原位肝移植(Orthotropiclivertransplantation，OLT)是被世界认可的治疗各种终末期肝病的有效方法之一，中国80%以上的肝移植病人与HBV具有相关性［2］，因而术后HBV再感染一直是严重影响肝移植受体长期存活的重要原因［3］。如果没有采取预防措施，OLT术后HBV复发率高达58%～%［4］，而单独用抗病毒药物拉米夫定(Lamivudine，LAM)预防，1年后再感染率达30%～40%［5］。年，欧洲国家首创将乙型肝炎人免疫球蛋白(HepatitisB

immunoglobulin，HBIG)应用于预防肝移植后的乙型肝炎复发。目前静注型HBIG和LAM联合用药已成为公认的预防HBV再感染的最佳方案［6］，2年内可将肝移植患者的HBV再感染率降至4%［7－8］。虽然HBIG长期使用安全有效［9］，但其昂贵的治疗费用加之LAM耐药性和毒副作用等问题，使很多患者停止HBIG用药［10－11］，超过2年后HBV再感染率又回升到9．68%。为此，国内外临床工作者为实现长期甚至终身预防OLT术后HBV再感染展开了一系列的优化研究。

1HBIG应用疗程研究

对于HBIG预防OLT后HBV再感染的用药方案，中国大陆尚未统一。欧洲药物评价机构(Euro-peanmedicinesevaluationagency，EMEA)推荐:HBV相关OLT患者静注型HBIG使用剂量术中为00IU;术后为～00IU/天，连续使用7天;HBVDNA阴性和阳性患者分别将血清HBsAb保持在～IU/L和IU/L以上［6］，该指南只为术后期的HBIG用药方案给出了判定标准，但没有具体用药疗程的指导。在没有干预措施的条件下，复发比较集中发生在术后6个月内［4，12－13］，复发之后病情发展很快。但是，在受试药物与抗病毒药物的联合干预下，复发率发生了明显的改变，即使复发，病情的发展似乎也趋于平缓。由于HBV无法被彻底清除，复发的风险始终存在［7，14－15］，术后要坚持检测患者血清HBsAb的水平是否符合标准指南的要求［6］，考虑到静注型HBIG治疗成本和抗病毒药物的耐药性及毒副作用等问题，临床上提出了多种HBIG用药的方案。Pauwelyn等［9］对56名肝移植患者采用短暂的LAM或LAM+阿德福韦(Adefovir，ADV)用药和静注型HBIG终身用药的临床方案，进行长达10年回顾性的临床观察，临床数据显示患者存活率提高到80%，研究期间无患者死于HBV再感染引起的并发症，而且静注型HBIG终身用药未见毒副作用，说明其安全有效。Singer等［16］考虑治疗成本问题，缩短静注型HBIG终身用药的疗程，选择抗病毒作用优于LAM和ADV，而且耐药性低的抗病毒新药恩替卡韦(En-tecavir，ETV)或替诺福韦(Tenofovir，TDV)单独持续用药，23个月时患者OLT后HBV再感染率降至7．7%。相关的研究报道［16－22］ETV和TDV与HBIG联合用药后，单独持续防治1．1～2．6年可以将复发率降至0～6．2%。这说明缩短HBIG疗程，使用ETV或TDV的单独防治的治疗方案也是可行的。静注型HBIG使用的疗程从2天［16］跨度到12个月［22］。这种防治方案经济实惠利于扩大使用范围，但化学药物长期应用带来的毒副作用难以避免。

2HBIG应用剂型研究

降低治疗成本的临床方案还可以通过HBIG不同剂型的优化研究实现。年中华医学会器官移植分会推荐方案为:在抗病毒用药基础上，术中无肝期，IU，静脉滴注;术后1周内，0IU/天，静脉滴注;1周后，0IU/天，肌内注射，根据血清HBsAg滴度，调整HBIG用药间隔时间。判断标准是术后6个月内血清HBSAb效价不低于IU/L，6～12个月不低于IU/L，1年以上不低于IU/L的方案［23］。这是抗病毒药物联合HBIG的静注型和肌注型两种剂型序贯应用的临床研究。Akcam等［24］对42例相关性肝病患者肝移植术后的临床结果观察，抗病毒药物(LAM、ADV、ETV和TDV)联合HBIG预防术后HBV再感染的终身用药方案:术前开始使用抗病毒药物，在无肝期采用00IU的静注型HBIG，术后1～14天肌注型HBIG0IU/天;14天后，肌注型HBIG0IU/月，持续用药4年;如果肝移植患者乙肝没有复发，4年后肌注型HBIG剂量改为IU/月，持续终生用药。低剂量HBIG联合抗病毒药物(LAM、ETV和TDV)可以有效预防术后HBV复感染。袁伟升等［25］回顾性分析76例相关性肝病患者肝移植术后采用LAM联合肌注型HBIG预防HBV再感染的临床资料，术后监测血清HBsAb效价，根据检测结果调整HBIG剂量，长期坚持用药，术后1年内HBV再感染率为9．2%，2年内再感染率11．8%，与Xi等［26］LAM联合肌注型HBIG应用可使HBV再感染率降低至5%～15%结果接近，都表明LAM与小剂量肌注型HBIG联合用药的方案也是有效的，而且经济。以上研究结果表明，HBIG有静脉滴注型和肌内注射型两种剂型，从长期预防效果来看都是有效的，但使用静脉滴注型的HBIG能更迅速地获得更高滴度的抗体使乙肝标志物转阴，方便大剂量使用。一般认为无肝期和术后早期(术后7天内)经静脉给予大剂量HBIG对预防乙肝复发具有特别的重要意义［27］。

3HBIG与疫苗的组合应用研究

年Lauchart等［28］最早将乙肝疫苗用于肝移植患者，后来有学者不断进行此类研究。理论上，乙肝疫苗能引起体液和细胞免疫应答，清除体内病毒。长期HBIG治疗后，有些HBV相关性移植术后患者已出现轻微抗-HBsAb血清学转换，乙肝疫苗可使其转换程度加深进行主动免疫，形成安全稳定的抗-HBsAb，进而减少HBIG的使用频率［29］，甚至能在接种疫苗后停用HBIG或者LAM。Ohno等［30］在—年对例患者展开了乙肝疫苗预防OLT后HBV感染的研究，术后研究时间平均为个月。OLT术后HBIG被动免疫(单独用药)期间联合乙肝疫苗进行主动免疫，主动免疫的起始时间因人而异，平均是术后7个月开始，一旦血清HBsAb效价大于HBIG单独用药时的血清HBsAb效价，表明已经获取了主动免疫，停止使用HBIG，停用HBIG后血清HBsAb效价＞IU/L。90%的患者获得了主动免疫，研究期间无毒副作用和HBV再感染。在Ohno等［30］的研究报道之前，Bienzle等［29］和Sanchez-Fueyo等［31］也取得类似的研究成果，只是研究的病例相对少一些、时间短一些。这种由HBIG被动免疫治疗转换为乙肝疫苗主动免疫成功的临床方案有一个关键点，即术后HBIG使用时间因人而异，至少使用18个月。静注型HBIG联合乙肝疫苗成功的临床研究为OLT术后患者获得主动免疫带来了一些曙光。

4结语

随着新的耐药性低、作用强的抗病毒药物出现及临床研究数据的积累，医学工作者对HBV相关性肝移植后HBV再感染防治方案做了很多的探索，无论是HBIG的终生用药，还是缩短HBIG用药疗程后采用抗病毒新药ETV/TDV的单独防治，或是改变HBIG的剂型，或是由HBIG的被动免疫转换为乙肝疫苗的主动免疫的临床方案，都说明了HBIG在肝移植后HBV再感染的防治策略中占据重要地位。可以根据需要肝移植患者的病情和经济情况，充分利用现代先进的临床诊断技术灵活调整治疗方案，制定出最有效、最安全、毒副作用最小、最经济的方案。我们认为抗病毒药物短期用药及联合HBIG长期用药，其中在无肝期和术后7天内采用静注型HBIG，7天后改用肌注型HBIG，7个月后肌注型HBIG联合乙肝疫苗直至获取主动免疫停止HBIG用药，终身检测患者血清HBsAb水平，血清中HB-sAb应保持在～IU/L为宜［6，23］，以利于肝移植患者HBV再感染的防治。

参考文献

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