人嗜肝DNA病毒HBV,乙肝

　　嗜肝DNA病毒又称乙型肝炎病毒（HBVs），属于嗜肝DNA病毒科。嗜肝DNA病毒基因组是已知病毒中最小的，大小只有3～4kb。这类病毒中，有些以哺乳动物为宿主，有些以鸟类为宿主，我们通常提到的HBV（即HepatitisBvirus），是指人嗜肝DNA病毒。HBV近似于球形，直径约42nm，其基因组由DNA双链构成，其中一条不完整，导致基因组DNA部分是单链，部分是双链。HBV主要存在于血液和精液中，其传播方式和HIV基本一样。很难想象3.2kb的编码可以容纳下如此多的病毒基因，但HBV做到了。其基因组中每个核苷酸都用于编码蛋白质，且超过一半的基因同时被两个阅读框读取。就像这样：水波纹理论文章节约会……，每个字都被重复利用。简直是大自然鬼斧神工之作。嗜肝DNA病毒有两大特点，一是基因很小，其控制毒蛋白和基因的表达方式非常经济；二是DNA基因组复制需要RNA中间产物，即HBV复制过程需要逆转录为RNA，RNA再转化为DNA，整合到宿主DNA上，有点脱裤子放屁的感觉，来回折腾。据统计，全球约有3.5亿人口感染HBV，主要集中在亚洲和非洲。在亚洲国家中，主要集中在中国、中亚五国、东南亚；非洲主要集中在中部非洲和南部非洲。在3.5亿感染人口中，其中三分之一在中国，据统计，世界上60%的肝癌正是由慢性乙型肝炎引起的，因此国人必须对HBV重视起来。每年有万多人口感染HBV，其中大多数是婴儿，通过母婴传播。此外，许多国家还存在注射器重复使用的问题，也会造成HBV的感染。一岁以下的新生儿，感染肝炎病毒90%会变成慢性肝炎；1～5岁儿童，约50%会变成慢性肝炎；大于19岁成年人，约5%会变成慢性肝炎。年龄越小，风险越高，新生儿最危险！所以，预防乙肝病毒感染，最关键的就是孩子。这就是为什么现在婴儿一出生，就强制接种乙肝疫苗。儿童注射乙肝疫苗后，一周年后要检查抗体，如果抗体消失要补打，这一点非常重要。许多孩子抗体会在一年后消失，而不是宣传的那样可以存着十年八年。在诸多的HBV感染者中，尤其是儿童，通常不表现症状或症状非常轻微，然而，HBV的感染极可能会造成持续性感染，也就是变成慢性。其中，90%-95%的新生儿感染者会发展成慢性的长期携带者，而成年感染者中，比例则为1%-10%。HBV持续感染者在大部分时间内依然保持健康，但也有可能发展成严重的肝炎，继而导致肝硬化和肝癌。据统计，每年约有几十万人死于HBV的感染，这一数字远大于流感。HBV感染还有一个特点：除病毒体外，感染者的血液中还存在大量非感染病毒颗粒，这些颗粒是由被感染的肝细胞释放的。非感染性病毒颗粒由脂质和病毒包膜蛋白组成，但不含有核衣壳（也就是包裹病毒的外壳及病毒DNA）。这些颗粒有的称丝状，有的称球状。除此之外，一些HBV感染者的血液中还存在一种可溶性病毒蛋白，称为乙型肝炎e抗原（HBeAg），HBeAg的功能可能与非感染病毒性颗粒类似，即保护病毒免于宿主免疫应答的攻击。这些非感染性病毒颗粒和可溶性病毒蛋白（HBeAg）可以想象成病毒释放的烟雾弹，它们都不是完整的病毒体，没有可感染性，但可以帮助病毒体隐藏。这些“烟雾弹”的数量远远高于可感染病毒颗粒的数量。这种病毒在进化中，可谓“聪明”得很，进化出了释放虚假信息的功能。人类最早期的乙肝疫苗，就是从HBV携带者捐献的血液中提取这些球状或丝状的非感染颗粒，然后注射到接种者体内引起免疫应答。而当下的HBV疫苗则是从重组S蛋白基因的酵母细胞中制备。乙型肝炎病毒的急慢性感染的分界点为6个月：感染HBV6个月内有酶升高等临床症状等为急性HBV感染；6个月后病毒仍未被机体清除则为慢性乙肝。大多数的成人感染会自愈，少数会发展成为慢性。慢乙肝不能治愈，目前未能有能够使乙肝彻底清除的药物。而之所以不能清除，是因为感染HBV后，HBV的基因（cccDNA）会整合到人的肝细胞内。病毒利用cccDNA转录出3.5kb、2.4kb、2.1kb及约0.8kb的mRNA，这些RNA在内质网和高尔基体内再利用宿主细胞的氨基酸合成病毒的各种蛋白。cccDNA：在乙肝病毒的复制过程中，病毒DNA进入宿主细胞核，在DNA聚合酶的作用下，两条链的缺口均被补齐，形成超螺旋的共价、闭合、环状DNA分子（covalentlyclosedcircularDNA，cccDNA）。细胞外乙型肝炎病毒DNA是一种松弛环状的双链DNA（relaxedcircularDNA，rcDNA）分子。cccDNA是乙肝病毒前基因组RNA复制的原始模板。cccDNA有高度的稳定性，在细胞核内可以维持数月至数年，这是抗病毒治疗结束后病毒反弹的根本原因，因此清除cccDNA对根治乙型肝炎具有决定性意义。只有清除cccDNA，才能彻底消除乙肝患者病毒携带状态，是抗病毒治疗的目标。目前，cccDNA消除是目前HBV基础研究领域的一大热点。近几年人们才发现，免疫系统在病毒感染的慢性化中也扮演了重要的角色。事实上人的免疫反应对于急性病毒感染和慢性病毒感染是截然不同的。急性病毒感染（如麻疹）可以让人的免疫系统产生强烈的免疫反应，并产生持久的免疫力。然而如果被慢性病毒感染，特别是乙肝，丙肝，艾滋这种在慢性期仍然活跃复制的病毒，人的免疫系统往往处于一种耗竭（exhaustion）的状态。免疫耗竭导致人的免疫系统面对大量的病毒抗原却无动于衷，这使得免疫系统无法有效控制病毒。免疫耗竭的情况在慢性乙肝尤为典型。在乙肝治疗方面，常使用干扰素PEG-IFN-α、核酸类反转录酶抑制剂等药物，中草药在治疗乙肝方面的效果也非常独到。在治疗过程中，往往选用多种方式共同作用，形成合力。关于彻底治愈慢性乙肝问题，现在还没有办法，不过据乐观估计，未来十年内人类会攻克此难题。

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