CHB临床治愈策略谢青宁琴王

文章来源

中华肝脏病杂志，.28（8）：-

作者：谢青宁琴王贵强陈成伟王福生

DOI:10./cma.j.cn-2-

摘要

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍然是全球重大公共卫生问题，慢性乙型肝炎临床治愈是目前指南推荐的理想治疗目标。尽管优化现有抗病毒治疗方案能够使部分患者实现临床治愈，但是对大多数慢性乙型肝炎患者而言，按照现有的抗病毒治疗方案很难达到临床治愈。医学界已经开始共同努力，以寻求新的治疗策略，尤其旨在恢复肝脏微环境中免疫反应的免疫干预措施，其中免疫抗病毒反应在HBV清除中发挥至关重要的作用，最终实现慢性乙型肝炎的临床治愈可能需要抗病毒与免疫调节治疗药物的优化组合。

乙型肝炎病毒(HBV)感染仍是全球重要的公共卫生问题,据最新统计全球约有2.9亿慢性HBV感染者，中国约有万例HBV感染者(流行率为6.1%)，其中约.5万慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）患者需要进行抗病毒治疗，但目前正在接受抗病毒治疗的患者约为万（约占11%）[1-3]。由于HBV共价闭合环状DNA(covalentlyclosedcircularDNA，cccDNA)转录模板持续存在于受感染肝细胞内，加之慢性HBV感染患者未能产生足够清除HBV所需的有效免疫应答，现有抗病毒治疗手段尚难以使HBsAg转阴（即功能性治愈），更难清除肝细胞内HBVcccDNA达到完全治愈。我国《慢性乙型肝炎防治指南（年版）》[2]及《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》[4]及国际主要指南均提出了CHB临床治愈（功能性治愈）的概念[5-6]，即完成有限疗程治疗后，达到以下3个条件：（1）血清HBsAg和HBVDNA持续检测不到；（2）HBeAg阴转、伴或不伴HBsAg血清学转换；（3）肝脏炎症缓解和组织病理学改善。达到功能性治愈患者其肝癌及终末期肝病发生率显著降低。近年来乙型肝炎临床治愈的探索性研究以及新药开发如雨后春笋般不断涌现，研究数据也在不断增多。本文将简要介绍通过免疫治疗获得乙型肝炎临床治愈的探索性治疗方案。

一、现有CHB抗病毒治疗药物与方案的局限性

CHB治愈可以分为完全治愈（定义为血清HBsAg检测不到、肝内cccDNA和整合HBV基因在内的HBVDNA清除）和临床治愈（也称为功能性治愈）[3-4，7-8]。由于目前不可能清除每一个被感染的细胞中HBVcccDNA微染色体库或整合的HBVDNA，因此完全治愈很难实现，而临床治愈（功能性治愈）相对容易实现。

核苷（酸）类似物[nucleos(t)ideanalogues，NAs]是直接作用于DNA合成的抗病毒药物，可有效抑制HBVDNA复制，但由于其对宿主免疫功能或cccDNA微染色体库的影响很小，NAs短期治疗后年HBsAg清除率仅为0～3%，即使采用强效低耐药的一线NAs仍然难以达到乙型肝炎临床治愈和安全停药[9-10]。干扰素-α作为一种免疫调节剂，既可直接抑制受感染细胞中的核糖核酸和蛋白质产生、阻断核衣壳装配抑制HBVDNA复制，并增强HBV前基因组RNA（pgRNA）和核心颗粒的降解，还可通过对cccDNA的表观遗传修饰来抑制HBV转录并减少病毒蛋白如HBsAg的表达，激活靶向HBV感染细胞的自然杀伤细胞和T细胞发挥免疫调节作用[11-12]。因此，在一小部分患者中，通过干扰素-α单药治疗可以获得临床治愈。例如，聚乙二醇干扰素-α（pegylatedinterferon-α，Peg-IFN-α）治疗48周，停药随访24周的HBsAg清除率约为3%～7%，停药随访观察3年后HBsAg清除率可达11%[13-14]。然而，即使在基线和治疗中优化Peg-IFN，单药治疗或延长疗程仍难以达到较高的乙型肝炎临床治愈率。

二、优化抗病毒治疗方案以追求更高的乙型肝炎临床治愈率

当前缺乏CHB治愈的药物，探索如何利用现有药物提高乙型肝炎治愈率已成为