乙型肝炎的免疫机制,你知道多少

乙肝病毒感染

HBV感染的自然史主要取决于病毒和宿主相互作用，其中HBV感染时的年龄是影响慢性化的主要因素之一。新生儿及1岁以下婴幼儿的HBV感染慢性化风险为90%，我国HBV感染者多为围生期或婴幼儿时期感染。HBV母婴阻断在全球取得了巨大成功。我国对HBsAg阳性母亲的新生儿已全面推广联合免疫（乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitisBimmunoglobulin,HBIG））等措施，但仍有约5%～7%新生儿发生母婴传播，其中HBeAg阳性孕妇中为7%～11%,HBeAg阴性孕妇中为0～1%。慢性HBV感染的自然史根据自然病程一般可划分为4个期，即免疫耐受期（慢性HBV携带状态）、免疫清除期（HBeAg阳性CHB）、免疫控制期（非活动HBsAg携带状态）和再活动期（HBeAg阴性CHB)。

并非所有慢性HBV感染者都经过以上4个期。青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，直接进入免疫清除期。免疫清除期患者可出现自发性HBeAg血清学转换，年发生率约为2%～15%。年龄40岁、ALT升高、HBVA基因型和B基因型者的发生率较高。HBeAg血清学转换后，每年约有0.5%～1.0%发生HBsAg清除。研究显示，HBsAg消失10年后，约14%的患者肝脏中仍可检测出cccDNA。50岁，或已有肝硬化，或合并HCV或丁型肝炎病毒（hepatitisDvirus,HDV）感染者，即使HBsAg消失，仍有可能发生肝细胞癌，但发生率较低。未经抗病毒治疗CHB患者的肝硬化年发生率为2%～10%，危险因素包括宿主（年龄较大、男性、发生HBeAg血清学转换时40岁、ALT持续升高），病毒（HBVDNAIU/ml),HBeAg持续阳性,C基因型，合并HCV、HDV或HIV感染，以及合并其他肝损伤因素（如嗜酒或肥胖等）。代偿期肝硬化进展为失代偿期的年发生率为3%～5%，失代偿期肝硬化5年生存率为14%～35%。非肝硬化HBV感染者的肝细胞癌年发生率为0.5%～1.0%。肝硬化患者肝细胞癌年发生率为3%～6%。肝硬化、合并糖尿病、直系亲属中有肝癌者、血清HBsAg高水平、接触黄曲霉毒素等均与肝癌高发相关。较低的HBsAg水平常反映宿主对HBV复制和感染具有较好的免疫控制能力。研究显示，即使HBeAg阴性、HBVDNA低水平，不论B基因型还是C基因型，HBsAg水平较高（≥IU/ml）者发生肝细胞癌的风险仍较高。

免疫知识

慢性HBV感染的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。HBV不直接杀伤肝细胞，病毒引起的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要机制，而炎症坏死持续存在或反复出现是慢性HBV感染者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。非特异性免疫应答在HBV感染初期发挥重要作用，它启动后续特异性免疫应答。HBV可依托自身HBeAg、HBx等多种蛋白质成分，干扰Toll样受体、维甲酸诱导基因Ⅰ，两种抗病毒信号转导途径，从而抑制非特异性免疫应答的强度。CHB患者常表现为外周血中髓样树突状细胞和浆样树突状细胞频数降低，且mDC成熟障碍，pDC产生干扰素-α能力明显降低，从而导致机体直接清除病毒和诱生HBV特异性T细胞的能力下降，不利于病毒清除。HBV特异性免疫应答在清除HBV中起主要作用。主要组织相容性复合物Ⅰ类分子限制性的CD8+细胞毒性T淋巴细胞可诱导病毒感染肝细胞凋亡，也可通过分泌干扰素-γ，以非细胞溶解机制抑制肝细胞内的HBV基因表达和复制。慢性感染时，HBV特异性T细胞易凋亡，产生细胞因子和增殖能力均显著降低，功能耗竭，可能是导致HBV持续感染的机制之一。

慢性HBV感染自然病程分期

注：HBV：乙型肝炎病毒；HBsAg：乙型肝炎表面抗原；抗-HBs：乙型肝炎表面抗体；HBeAg：乙型肝炎e抗原；抗-HBe：乙型肝炎e抗体；抗-HBc：乙型肝炎核心抗体；ALT：丙氨酸转氨酶；CHB：慢性乙型肝炎

目前认为血清和肝组织中存在大量HBsAg，而HBsAg特异性细胞毒性T淋巴细胞数量缺乏和或功能不足，是导致慢性HBV感染者发生免疫耐受的重要原因。

参考文献：[1]王贵强,段钟平,王福生,庄辉,李太生,郑素军,赵鸿,侯金林,贾继东,徐小元,崔富强,魏来.慢性乙型肝炎防治指南(年版)[J].实用肝脏病杂志,,23(01):9-32.

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