育龄期妇女及孕妇抗乙型肝炎病毒治疗策略

　　育龄期妇女及孕妇抗乙型肝炎病毒治疗策略

育龄期妇女及孕妇抗乙型肝炎病毒治疗策略

窦晓光

中华肝脏病杂志,,23(11):-.DOI:10./cma.j.issn.-..11.

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目前在我国儿童和青少年慢性HBV感染的人数在逐年下降，但20岁以上的成年人中慢性HBV感染率仍然较高，在这些人群中有相当一部分是育龄期妇女[1]。由于目前已经上市的抗病毒药物（干扰素或核苷类似物）不能在短期内彻底清除肝组织中的病毒，即使长期治疗也很难达到临床治愈（HBVDNA低于检测值下限、HBAg血清学转换、HBsAg清除或伴有HBsAg血清学转换、ALT复常，同时肝组织病变恢复正常）[2,3]。因此，在临床上对于慢性HBV感染者需要长期抗病毒治疗。而对于育龄期女性患者和HBV感染者妊娠后肝炎发作应用抗病毒治疗可能会给胎儿带来一定风险。同时，HBV的母婴垂直传播又是导致慢性HBV感染的主要原因。因此，育龄期妇女和孕妇如何选择抗病毒治疗的策略、如何阻断和降低HBV母婴垂直传播一直是是我们面临的严重挑战。特别是对于那些HBV携带的孕妇（处于免疫耐受期）即ALT正常，且肝组织炎症很轻的感染者来说，是否需要在妊娠期间口服抗病毒药物来降低母婴垂直传播、何时停药、是否可以哺乳、停药后产妇肝炎再活动等问题的处理仍然没有完全达成共识。

年亚太乙型肝炎防治指南（年亚太肝病学会年会报告）提出：将通过疫苗接种、治疗患者及防治传播达到根除HBV感染的最终目标。在我国HBV的母婴传播是导致慢性HBV感染的最主要途径，更严重的是新生儿或婴幼儿感染HBV后，超过80%的人将成为慢性HBV感染者。因此如何阻断和降低HBV母婴垂直传播、实现新生儿HBV零感染，一直是全社会关心的问题和我们面临的严重挑战。

首先，妊娠中晚期母亲高病毒载量已经被证实是引起乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白联合免疫阻断失败导致HBV母婴传播的主要原因[4]，目前各国指南都推荐对于高病毒载量的孕妇，应该在妊娠24～28周时给予抗病毒治疗[5]。妊娠期应用抗病毒药物治疗可以分成两种情况，一种是肝生物化学指标正常的HBV携带者在妊娠末期应用抗病毒药物来阻断HBV母婴传播；另一种是慢性HBV感染的患者在妊娠期出现肝炎发作，抗病毒治疗目的是防止孕妇发生肝衰竭。

其次，对于处于免疫耐受期的HBV携带者来说，这些人群因为相对年轻、ALT基本正常，一般肝组织没有或仅有轻微炎症，因此原则上讲并不需要抗病毒治疗，更主要的是即使使用目前上市的强效抗病毒药物病毒学应答也仅有50%左右，因此需要长期治疗。然而处于免疫耐受期的孕妇情况就完全不同了，因为她们绝大对数为高病毒载量，与低病毒载量的孕妇相比，尽管对新生儿进行了联合免疫阻断，仍有10%～30%的新生儿感染HBV[6,7]，同时应用口服核苷类药物对这部分孕妇来说确实有效，可以在4～8周的时间内将病毒降低在相对低的范围内，而且HBV阻断方面的有效性和孕妇及新生儿安全性都有了大量的循证医学证据，同时新生儿的出生缺陷率与一般孕妇所生新生儿一样[8]。

我们近3年一直进行HBV母婴传播阻断的研究，特别是对于ALT正常处于免疫耐受期的高病毒载量（7log/ml）孕妇，从妊娠24～28周开始口服替比夫定（LdT），结果显示她们和普通HBV携带者不同，治疗4～6周后，病毒载量就会有不同程度的下降，在分娩前HBVDNA均下降至4log/ml以下，新生儿HBV感染的阻断率几乎可以达到%。

在我国版慢性乙型肝炎防治指南中，由于当时循证医学的证据尚不够充分，仅仅在特殊情况处理一章的妊娠相关情况处理中对有生育要求的慢性乙型肝炎患者、妊娠期间乙型肝炎发作患者和抗病毒治疗期间意外妊娠的患者如何处理进行了一般阐述，同时建议在与患者充分沟通的前提下，可以对HBV携带且高病毒载量的孕妇应用LdT/替诺福韦（TDF）来阻断HBV母婴传播。

年更新的指南除了对孕妇肝炎发作及用药期间意外怀孕时应用LdT和TDF及时进行抗病毒治疗给出明确推荐意见外，增加内容如下：

1．HBV感染的孕妇分类：

感染HBV的孕妇情况不同，治疗的目的和策略不同。首先区分孕妇是HBsAg、HBAg和HBVDNA阳性的HBV感染者，还是HBsAg阳性、HBAg和HBVDNA阴性的孕妇；还要区别孕妇是慢性乙型肝炎患者（肝炎发作），还是病毒携带者（即ALT正常）。对于病毒携带的孕妇，还要区别是高病毒载量，还是低病毒载量的携带者。

2．慢性乙型肝炎孕妇的处理：

对于妊娠期间乙型肝炎发作的孕妇，由于肝炎发作可能出现肝功能衰竭对孕妇造成危险，应该及时进行抗病毒治疗，而不是需要观察或评价风险。及时的抗病毒治疗，还可以降低新生儿HBV感染的风险。因此，孕妇肝炎发作，应该立即进行抗病毒治疗，选择TDF/LdT，治疗时间及停药同一般慢性乙型肝炎患者。

3．病毒携带孕妇的处理：

慢性HBV携带即ALT正常的孕妇，如果HBAg阳性且为高病毒载量，尽管孕妇没有肝炎发作，但其所生新生儿联合免疫阻断失败率较高。因此，在妊娠中、晚期应该进行抗病毒治疗，目的主要是为了降低新生儿HBV的感染。推荐高病毒载量的HBV携带孕妇在妊娠24～28周开始口服LdT/TDF抗病毒治疗，但停药时机及哺乳等问题还没有完全达成共识。例如，由于担心产后立即停药会导致孕妇肝炎发作，一般建议产后1～3个月停药，但这样又会影响产后哺乳。还有专家建议，口服TDF的孕妇可以哺乳，而一些指南则推荐口服药物期间最好不哺乳等等问题，还需要进一步研究。

总之，HBV感染的育龄期女性或孕妇抗病毒治疗药物选择，既要考虑药物的有效性，又要考虑孕产妇和胎儿的安全性；既要考虑治疗的风险和经济负担，又要考虑不治疗新生儿感染后的危害，保证孕妇安全，同时将新生儿感染的风险降为零。

参考文献（略）

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