国内首部肝癌癌前病变诊疗共识发布,夏锋教

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肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，死亡率高居癌症死因第二位。我国肝癌具有独特的发病特点，大多遵循乙型肝炎-肝硬化-肝癌的“三部曲”模式。肝硬化状态下的不典型增生结节尤其是高级别不典型增生结节具有较强的恶变潜能。如能在肝癌的癌前病变阶段早期发现并进行干预，则有望大大提升患者生存率。基于中国肝癌的疾病特点，以及国内外专家在肝癌癌前病变领域的研究成果和临床经验，来自国内多个学科的专家团队经反复探讨，共同制定了《肝细胞癌癌前病变的诊断和治疗多学科专家共识》（下简称《共识》），并发表于近期的《中华肝脏病杂志》。特邀《共识》的通讯作者——医院的夏锋教授对该《共识》进行详细解读。

夏锋教授、主任医师、博士研究生导师

医院

《共识》制定的背景和意义

夏锋教授：据世界卫生组织（WHO）最新报告，预计到年全球每年肝癌新发病例将达万，其中有一半左右会发生在中国。对于中国的肝病专家来说，肝癌防治任务十分艰巨。据最新的日本第20次肝癌普查结果，其肝癌患者5年生存率高达60%左右，而中国患者仅为12%。中日两国肝癌的5年生存率差距巨大，究其原因，主要在于日本全民肝病筛查活动的开展和推广使肝癌早诊率得到大幅提升，诊断时60%~70%为早期；而我国对肝病筛查并没有给予应有的重视，大约70%的患者诊断时已进入晚期。因此，中国的肝癌早诊早治问题亟需得到重视。

从中国肝癌的发病原因来看，大约90%是基于乙型病毒性肝炎，遵循乙型肝炎-肝硬化-肝癌“三部曲”的发展规律。我们希望利用这个规律探索降低肝癌发病率、提高总体治疗效果。因此，在陈孝平院士的指导下，我们邀请了国内肝病内科、肝脏外科、感染病、影像诊断和病理学领域的知名专家进行多学科协作，共同制定了这部《肝细胞癌癌前病变的诊断和治疗多学科专家共识》。

肝细胞癌癌前病变的定义

夏锋教授：从乙型肝炎到肝硬化再到肝癌的发展过程，是一个非常有规律的病理学过程：慢性乙型肝炎不断发展，导致肝脏内部炎症反复发生，反复的炎症过程会导致肝组织内的肝纤维化和肝脏增生结节的形成，在肝细胞的坏死和增生过程中，会发生基因突变，形成不典型增生结节，而不典型增生结节的形成是肝癌发生的基础。

在病理学上，不典型增生结节分为低级别不典型增生结节和高级别不典型增生结节。低级别不典型增生结节有可能发展成高级别不典型增生结节，然后进展为肝癌。相关数据表明，高级别不典型增生结节的癌变率较高，而低级别不典型增生结节的癌变率相对较低。经专家团队反复讨论，我们最终将增强磁共振诊断的高级别不典型增生结节定义为肝癌的癌前病变，而低级别不典型增生结节并未纳入。一方面防止了因将低级别不典型增生结节纳入癌前病变而导致过度医疗，另一方面也防止了因对高级别不典型增生结节定义过于严格而导致漏诊。

早期发现肝细胞癌癌前病变的手段

夏锋教授：肝癌癌前病变的筛查需要先确定高危人群，然后再进行筛查。高危人群主要是乙型肝炎及肝硬化的患者，尤其是慢性乙型肝炎发展成肝硬化的患者，因为肝硬化患者往往都伴有再生结节，在再生结节的基础上发展成不典型增生结节。

对于肝硬化患者，尤其是肝硬化程度较重的患者，筛查的周期应该缩短，目前推荐3~6个月筛查一次。筛查的基本手段是彩色超声，在彩色超声发现肝脏结节的基础之上，再进行精确诊断。由于增强CT的诊断率相对偏低，经专家团队讨论，我们推荐钆塞酸二钠增强的肝胆特异性磁共振筛查作为肝癌癌前病变筛查的最主要手段。在影像诊断标准以外，血生化检查及有关精准医学检测的分子生物学检查可作为有效补充，如AFP、异常凝血酶原、GPC-3、cfDNA、microRNA等。

概括来讲，有三个方面对肝癌癌前病变的诊断至关重要：一是高危人群的界定，二是影像学的筛查，三是血液学检查。相信随着精准医学的发展，肝癌癌前病变的诊断将会有更便捷、更有效的手段不断涌现。

肝细胞癌癌前病变的干预措施

夏锋教授：在肝癌癌前病变的诊断过程中，面临着干预时机和干预措施的选择问题。干预时机的选择与癌前病变大小有一定相关性。由于1cm以下的再生结节或不典型增生结节的诊断非常困难，因此对于1cm以下的结节我们倾向于采取观察和随访的方式。对于1~2cm的结节，诊断的准确率会明显提高，我们会结合血液学和影像学特征，通过多学科协作，给出尽可能准确的诊断。大于2cm的结节，诊断的准确率则会大幅度提升。韩国的一项研究表明，高度不典型增生结节予以射频治疗，可显著降低肝癌发病率，提高患者5年生存率。因此，如果明确诊断为高度不典型增生结节，即所谓的癌前病变，其治疗方式应与早期肝癌类似，局部消融手段目前被广泛推荐，当然，也可以采用外科切除的手段。对于弥漫发生的不典型增生结节，现在也有专家认为可以考虑进行经导管动脉栓塞化疗（TACE），但这方面的研究极少，治疗的效果仍需大量前瞻性研究来评估。有关肝癌不典型增生结节治疗的证据，目前国内外均很少，我们提出肝癌的癌前病变这一概念，希望国内外专家针对这一癌前病变进行更多的研究，提供更多的证据，以便将来进一步完善《共识》中有关干预措施方面的内容。最近我们也启动了一项由国内20多家中心参加的关于肝癌癌前病变的多中心随访观察研究，对肝癌不典型增生结节诊治现状进行真实世界的调研，希望这一研究能为今后《共识》的修订提供更丰富的资料和证据。

阶梯式防治策略改善肝癌总体疗效

夏锋教授：近年来，由于基础研究的不断进展和临床上对肝癌认识的日益深入，我们对肝癌诊疗有了一些新的观念。在最近一期的《中华肝脏病杂志》上，我们发表了一篇述评，提出了阶梯式防治策略的新模式。肝癌是一个从肝硬化到肝癌癌前病变、到早期肝癌、再到进展期肝癌的多阶段发展过程，肝癌的防治必须从不同的阶段着手。首先从其病因即乙肝的诊疗阶段就要介入，抗病毒治疗和乙肝疫苗接种已对肝癌的防治产生了巨大的作用。即使被乙肝病毒感染的患者，如果能够进行规范的抗病毒治疗，也会在很大程度上预防或延缓肝硬化的发生和发展。即使已发展为肝硬化，如果进行早期筛查以及监测肝癌癌前病变，也会阻止或延缓肝癌的发生。如果能在肝癌的早期阶段发现肝癌，做到早诊早治，肝癌的治疗效果也会得到大幅度提升。日本在这一领域所做的工作，为我们做出了很好的表率。对于进展期肝癌，目前外科治疗效果已达瓶颈。在我国，大部分肝癌患者在临床确诊时已经失去了外科切除的机会，此时系统治疗、以及多种手段联合的综合治疗，就变得非常重要。比如分子靶向治疗、免疫治疗和局部治疗手段的联合使很多晚期肝癌患者获得了完全缓解或部分缓解；而有一些晚期肝癌患者则通过多种手段的综合治疗，使不可切除肝癌转化为可切除，从而拓展了外科治疗的适应证，为更多肝癌患者带来了根治的机会。对肝癌生存者的康复调养干预也是降低复发率和提高总生存率的重要手段。这一方法在国外已有实施，但国内尚在起步阶段，亟需进一步加强。

我相信，随着肝癌诊疗观念的转变，诊疗手段的进步，新药的研发和应用，以及多学科综合诊疗理念的形成，在不远的将来肝癌患者的5年生存率会得到可观的提升。

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