慢性乙型肝炎病毒感染药物研发指南草案

1医院

2上海挚盟医药科技有限公司

美国国家食品和药品监管总局

关于慢性HBV感染药物研发的指南（征求意见稿）

ChronicHepatitisBVirusInfection:DevelopingDrugsforTreatment

GuidanceforIndustry

DRAFTGUIDANCE

该指南草案定稿后，将会代表当前食品和药品监管总局（FDA或其代理机构）关于这个议题的思考。这个指南不赋予任何人权利，对FDA或公众也不会产生约束。如果符合有关的法规或规章的要求，您可以采用其它的方案。如果您想采用其它的方案，请与封页上列出的负责本指南的FDA工作人员联系。

一、引言

本指南的目的是从最初的研究性新药临床申请(IND)，到新药申请(NDA)/生物许可证申请(BLA)，和上市后各个阶段应注意的事项对从事慢性HBV感染药物或生物试剂临床研发的申办方提供帮助。本指南草案旨在为FDA下属的抗病毒产品部（DAVP）、药物研发公司、学术界和公众之间的讨论提供一个提纲。如果申办方的药物具有特殊的作用机制、或申请创新性的治疗方法、或使用新型生物标记物，FDA鼓励申办方通过研究性新药临床申请前咨询会（pre-INDmeeting）的方式与DAVP进行沟通，以获得有关针对性的建议。

本指南不涉及疫苗或其它衍生的血液制品的研发，因这些是由FDA下属的生物制品评价与研究中心负责。本指南也不包括统计分析或临床试验设计的一般性问题的讨论，这些问题分别在ICH指南中的“E9临床试验中的统计学原则”和“E10对照组的选择和临床试验相关问题”有所说明。

总的来说，FDA的指导文件没有规定法律上需要执行的责任。相反，指南中的建议反映的是该机构当前对某一问题的看法，除非引用了具体的法规或法定要求，否则只应被视为建议。“应该”一词是指建议去做某事，但不是必需去做。

二、背景

HBV是属于嗜肝DNA病毒科中的一种覆有包膜的DNA病毒。高度稳定的共价闭合环状病毒DNA(cccDNA)是一种非复制型的微小染色体，并在被感染的肝细胞中持续存在。cccDNA无法通过目前临床上用的核苷酸逆转录酶抑制剂类药物（NUCs）或聚乙二醇化干扰素(IFN)清除。

慢性HBV(CHB)感染可导致一系列的进展性的肝病，表现为从无症状到伴有肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌(HCC)等并发症出现的危重疾病。在未经治疗的成人慢性乙型肝炎患者中，肝硬化的5年累积发病率为8%到20%；在肝硬化患者中，发生肝硬化失代偿的5年累积风险为20%，发生肝癌的风险为2%至5%(Terrault等，)。目前，高效的疫苗和抗病毒治疗已经被批准分别用于预防HBV感染和治疗慢性乙型肝炎。

现有的治疗方案可以实现HBVDNA的持续的病毒学抑制，但HBsAg清除伴或不伴有表面抗体（HBsAb）血清学转换的概率较低。持续的HBVDNA的病毒学抑制与血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常化、肝组织学的改善（如：肝纤维化和肝硬化的逆转）之间存有相关性（Chang等，；Marcellin等，；Buti等，）。有效的抗HBV治疗可以减少失代偿期肝病和肝衰竭等相关疾病的发生，并降低肝癌发生的风险（Lok等，；Papatheodoridis等，）。清除HBsAg与失代偿期肝病的发生风险的降低和存活率的改善相关（Terrault等，）。新的治疗手段的研发应以实现有时限的疗程为目的，并做到在停药后，病毒学复发和肝脏相关疾病进展的风险很低(Lok等，）。

研发计划

A.一般药物研发的考虑事项

本章节主要讨论非临床阶段和早期临床阶段，药物研发需要考虑的相关事项，后续还会讨论与药物研发的目标人群、早期试验阶段中的药物活性评价、安全事项等相关问题。

1.早期研发阶段的注意事项

早期临床评估应提供足够的关于安全性和药物活性的数据，来支持III期临床试验。

a.药理学和毒理学方面应考虑的事项

单个HBV药物的药理学和毒理学研究应遵循现有药物研发指南中概述的方法。尽管ICH行业指南M3（R2）《拟支持人类临床试验的非临床安全试验和药物市场授权》（ICHM3（R2））建议在非临床试验中进行药物联合研究，以支持在研药物（在ICHM3(R2)中称为早期实体）在早期临床试验阶段的联合治疗方案，当计划把新的HBV在研药物进行组合时（包括2种或者2种以上的早期阶段的研究药物），FDA建议项目申办方与FDA讨论是否应将联合毒理学研究作为提交新药研究申请（IND）申报的一部分（包括此类研究的设计），以支持联合临床试验。在进行联合毒理学研究时，FDA通常不建议在一个毒理学研究中同时测定超过两种以上的早期药物。

FDA一般不建议将在研药物和已获批准的药物或已获得许可的生物制品进行非临床阶段的联合研究。所以，除非研究药物的非临床阶段研究数据表明，在研药物与已批准的药物或已获得许可的生物制品可能存在严重的协同毒性，否则，FDA不要求进行药物联合毒理方面的研究。

一般地讲，如果申办方研发的乙型肝炎药物的服药治疗时间超过6个月，应对研发药物的致癌性进行相关研究。申办方在进行生物制品研发的过程中，应遵循现有ICH指南S6《生物技术药物的临床前安全性评价》中概述的方法，并与FDA讨论临床研发过程中致癌性风险评估的研究方案，以利于对在研生物制品进行最终的安全评估来支持生物制品药物上市申报(BLA)。申办方应在提交初始的新药上市许可申请（NDA）时，同时提交致癌性研究报告。在某些情况下，FDA可以考虑允许申办方在提交NDA之前启动致癌性研究（需要有书面同意），并根据FDA相关章节的规定，在上市后提交已完成的研究总结。

b.非临床阶段病毒学研究应考虑的事项

申办方应参考行业指南《抗病毒产品研发---病毒学研究及向FDA递交》中的一般抗病毒药物研发建议。然而，治疗慢性HBV感染的新型药物发展迅速，我们建议申办方利用研究性新药申请前咨询会议（pre-IND）来开展针对产品和研发计划的初步讨论。

FDA鼓励通过详细的报告来描述在研药物的作用机制、细胞培养中的抗病毒活性、细胞毒性、线粒体毒性、动物模型和耐药性研究。此外，建议申办方提供以下针对慢性乙型肝炎在研药物的非临床病毒学研究数据。

耐药与交叉耐药

在细胞培养中，HBV通常不能很好的生长，很难筛选有耐药性的病毒。我们建议在所有的动物药效试验中进行耐药相关评价，来评估在研药物在感染动物中的耐药性，并将耐药性监测计划加入到所有接受治疗的CHB患者的临床试验方案中。

通过对药物靶点测序来确定对在研药物产生耐药是否与氨基酸替代或核苷酸突变有关，并通过点突变的方式将与耐药相关的替代或突变引入HBV基因组来进行验证，并确定耐药性增加的程度。这些研究结果有助于确定耐药途径，并支持寻找针对药物提出的作用机制。若发现针对病毒的敏感性没有变化，并不能排除在多个独立的某一特定的氨基酸替代或核苷酸突变出现时不会产生耐药。

应评估交叉耐药以确定对已批准的HBV药物耐药的病毒是否对目前研发的药物也产生耐药，反之亦然。建议对HBV疫苗抗原表位之间的交叉耐药进行评估。

反义寡核苷酸和siRNA研发药物的考虑事项

通过反义寡核苷酸和小干扰RNA（siRNA）阻断病毒蛋白表达是抗病毒药物研发中的一个热门领域。这些药物，具有核酸靶点，可能会与序列发生错配，而产生潜在的非靶向性的结合（脱靶效应），通过传统的毒理学研究方法，可能无法检测到这种种属特异性的毒性。因此，我们建议在应用以核酸为靶点的药物时，应进行以下方面的生物信息学研究。

这些研究应该：

?不管在组织中的表达如何，鉴别在人类转录组中潜在的非靶向的匹配；对于每一组非特异性匹配，都应该提供现有的有关基因敲除小鼠和人类遗传病信息。临床试验方案中应包括监测明显脱靶效应的计划。

?在小鼠基因与在研药物之间不超过3个错配碱基时，确定在研药物脱靶位点的人类基因与小鼠基因是否足够保守。这样可以预测，如果研发药物出现了脱靶，这些毒性会或者不会在小鼠中有所体现。

?识别人类线粒体转录组中潜在的非靶向匹配。

?确定美国人群中不同种族转录组中的非靶向性匹配的变异，以评估种族的差异是否会导致某些种族与其他种族相比，更容易受到非靶向效应的影响。

?确定不同类型的错配对非靶向效应的影响(即，比较嘌呤与嘌呤或与其它碱基错配)。

靶向宿主因素

对于针对宿主的药物，应该评价靶序列基因编码区的多样性，以确定该药物在不同人群中，是否有疗效的增加或减弱。

如果非临床阶段评价该药物是有效的，此时建议应该对从美国主要种族群体中收集的多个样本进行评估，以确定种族是否与疗效相关。在临床阶段应收集样本，确定对于治疗应答不佳的患者的病毒基因型。

C.临床药理学相关的注意事项

早期疗效试验剂量的选择一般应是血浆药物暴露量达到药物在细胞培养时针对相关HBV基因型/亚型测定的，并在结合蛋白调整后的EC50数值的数倍。剂量选择还应考虑前期的I期试验阶段和动物研究的安全性数据。

申办方应参考有关的FDA为制药行业制定的临床药理学指南，以确定是否需要进行药物-药物相互作用的研究，以及对肾脏或肝脏功能异常的患者的药物代谢动力学(PK)的研究。如果需要，我们鼓励申办方在研发早期进行这些研究。把药物-药物相互作用告知药物监管部门，并酌情考虑将肾脏和肝脏功能异常的患者纳入III期试验。（详见相关章节）

2.受试人群

治疗方案应适用于包括儿童在内的范围广泛的CHB患者。

早期临床试验应主要集中在没有肝硬化的成年人。最初的试验可以在未经治疗的HBeAg阳性(HBeAg阳性)的、存在疾病活动的患者中进行，或者是在接受核苷（酸）类似物（NUCs）治疗后,达到病毒学抑制的HBeAg阳性或HBeAg阴性的患者中进行。除了在第三节B.章节讨论的III期临床试验的终点外，申办方还可以在早期临床试验中研究一些探索性的疗效终点。这些数据可以用来提供或是支持在后期试验阶段的某些疗效终点的选择，特别是那些可以用来评价有限疗程的指标。

这些探索性的疗效终点可以包括以下项目：

?在治疗过程中，不同时间点的HBsAg(qHBsAg)滴度

?HBeAg滴度

?HBVRNA

?HBV核心相关抗原(HBcrAg)

?cccDNA定量

?HBsAg构成片段

?HBsAg及HBs抗体的免疫复合物

并且根据药物的作用机制，在“概念性证明”研究中，肝活检结果可以用于确认新的作用机制，或作为验证抗病毒活性的替代指标。

慢性乙型肝炎是一种全球性疾病，临床试验经常在多个国家进行。根据21CFR.的建议（注：这是针对未按照研究性新药申请（IND）进行的国外临床试验），如果试验是按照良好的临床实践进行的、并且在必要时，FDA能够通过现场检查来验证试验数据，FDA可以接收一项设计完善、实施良好、非IND的国外研究，来支持其进行IND申请或批准其上市。当申办方依靠国外的数据时，这些数据应该附有该地区主要病毒基因型和亚型的信息。研发计划应包括一定数目的美国患者，以确保数据适用于美国人群。FDA强烈鼓励申办方在II期临床试验结束后的沟通会中，讨论女性受试者人数和种族的代表性，以支持NDA（新药申请）或BLA（生物制品许可申请）。

3.安全性考虑

通常，我们建议在药物上市初期，对于治疗CHB的药物，应该有大约由至个接受所建议治疗剂量和疗程的患者构成的安全数据库。根据药物安全情况和在研发过程中确定的