慢性乙肝防治指南05版

　　简介

慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一,严重危害人民健康。为进一步规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家,在参考国内外最新研究成果的基础上,按照循证医学的原则,制订了《慢性乙型肝炎防治指南》(以下简称《指南》)。其中推荐的意见所依据的证据共分为3个级别5个等次[],文中以括号内斜体罗马数字表示。

本《指南》只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策,不是强制性标准;也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此,临床医生在针对某一具体患者时,应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源,并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上,根据自己的知识和经验,制定合理的诊疗方案。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速,本《指南》将根据需要不断更新和完善。

一、病原学

乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae),基因组长约3.kb,为部分双链环状DNA。HBV侵入人体后,与肝细胞膜上的受体结合,脱去外包膜,穿入肝细胞质内,然后脱去衣壳,部分双链环状HBVDNA进入肝细胞核内,在宿主酶的作用下,以负链DNA为模板延长正链,修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA(cccDNA),然后以cccDNA为模板,在宿主RNA聚合酶Ⅱ的作用下,转录成几种不同长短的mRNA,其中3.5kb的mRNA含有HBVDNA序列上全部遗传信息,称为前基因组RNA。后者进入肝细胞质作为模板,在HBV逆转录酶作用下,合成负链DNA;再以负链DNA为模板,在HBVDNA聚合酶作用下,合成正链DNA,形成子代的部分双链环状DNA,最后装配成完整的HBV,释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状DNA也可进入肝细胞核内,再形成cccDNA并继续复制。cccDNA半衰期长,很难从体内彻底清除[,]。HBV含4个部分重叠的开放读码框(ORF),即前S/S区、前C/C区、P区和X区。前S/S区编码大(前S、前S及S)、中(前S及S)、小(S)3种包膜蛋白;前C/C区编码HBeAg及HBcAg;P区编码聚合酶;X区编码X蛋白。前C区和基本核心启动子(BCP)的变异可产生HBeAg阴性变异株。前C区最常见的变异为GA点突变,形成终止密码子(TAG),不表达HBeAg。BCP区最常见的变异是A76T/GA联合点突变,选择性地抑制前CmRNA的转录,降低HBeAg合成[3]。P基因变异主要见于POL/RT基因片段(～69aa,即rt～rt)。在拉米夫定治疗中,最常见的是酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸(YMDD)变异,即由YMDD变异为YIDD(rtM04I)或YVDD(rtM04V),并常伴有rtL80M变异,且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株[4](Ⅰ)。

S基因变异可导致隐匿性HBV感染(occultHBVinfec-tion),表现为血清HBsAg阴性,但仍可有HBV低水平复制(血清HBVDNA常04拷贝/ml)[5]。

根据HBV全基因序列差异≥8%或S区基因序列差异≥4%,目前HBV分为A～H八个基因型;各基因型又可分为不同基因亚型。A基因型慢性乙肝患者对干扰素治疗的应答率高于D基因型,B基因型患者高于C基因型[6](Ⅰ)。基因型是否影响核苷(酸)类似物的疗效尚未定论。

HBV易发生变异。在HBV感染者体内,常形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群,称为准种(quasispecies),其确切的临床意义有待进一步证实。

HBV的抵抗力较强,但65℃0h、煮沸0min或高压蒸气均可灭活HBV。含氯制剂、环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸、碘伏也有较好的灭活效果。

二、流行病学

HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报告,全球约0亿人曾感染过HBV,其中3.5亿为慢性HBV感染者,每年约有00万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)[7]。

我国属HBV感染高流行区,一般人群的HBsAg阳性率为9.09%。接种与未接种乙肝疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.5%和9.5%[8](Ⅲ)。我国流行的HBV血清型主要是adrq+和adw,少数为ayw3(主要见于新疆、西藏和内蒙古);基因型主要为C型和B型[9]。

HBV主要经血液和血液制品、母婴、经破损的皮肤和黏膜及性接触传播[7]。围产(生)期传播是母婴传播的主要方式,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播(Ⅰ)。经皮肤黏膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术[,0](Ⅱ-),以及静脉内滥用毒品等(Ⅰ)。其他,如纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播(Ⅲ)。与HBV阳性者性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性增高(Ⅰ)。由于对献血员进行实施严格的HBsAg筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已很少发生。日常工作或生活接触,如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播未被证实。

五、临床诊断

有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月,现HBsAg和(或)HBVDNA仍为阳性者,可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他临床和辅助检查结果,可将慢性HBV感染分为：

(一)慢性乙型肝炎

．HBeAg阳性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBVDNA和HBeAg阳性,抗-HBe阴性,血清ALT持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。

．HBeAg阴性慢性乙型肝炎血清HBsAg和HBVDNA阳性,HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,血清ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。

上述两型慢性乙型肝炎根据生化学试验及其他临床和辅助检查结果,也可进一步分为轻度、中度和重度(见00年《病毒性肝炎防治方案》[3])。

(二)乙型肝炎肝硬化

乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果,肝组织病理学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成,二者必须同时具备,才能作出病理诊断。

.代偿期肝硬化：指早期肝硬化,一般属Child-PughA级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状,ALT和AST可异常,但尚无明显肝衰竭表现。可有门静脉高压征,如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等。

.失代偿期肝硬化：指中、晚期肝硬化,一般属Child-PughB或C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显肝衰竭表现,如血清白蛋白35g/L,胆红素35μmol/L,ALT和AST不同程度升高,凝血酶原活动度(PTA)60%。

亦可参照00年《病毒性肝炎防治方案》将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[3]。

(三)携带者

.慢性HBV携带者：血清HBsAg和HBVDNA阳性,HBeAg或抗-HBe阳性,但年内连续随访3次以上,血清ALT和AST均在正常范围,肝组织学检查一般无明显异常。对血清HBVDNA阳性者,应动员其做肝穿刺检查,以便进一步确诊和作相应治疗。

.非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,HBVDNA检测不到(PCR法)或低于阈值,年内连续随访3次以上,ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell肝炎活动指数(HAI)4或其他的半定量计分系统病变轻微。

(四)隐匿型慢性乙型肝炎

血清HBsAg阴性,但血清和/或肝组织中HBVDNA阳性,并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性;另约0%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA阳性外,其余HBV血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。

六、实验室检查(一)生物化学检查

.和AST血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度,最为常用。

.胆红素通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关,但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高,且呈进行性升高,每天上升倍正常值上限(ULN),且≥0×ULN;也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。

3.凝血酶原时间及凝血酶原活动度：凝血酶原时间(PT)是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标,凝血酶原活动度(PTA)是PT测定值的常用表示方法,对判断疾病进展及预后有较大价值,近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一,0%者提示预后不良。亦有用国际标准化比(INR)来表示此项指标,INR值升高与PTA值下降具有同样意义。

4.胆碱酯酶(ChE)：可反映肝脏合成功能,对了解病情轻重和监测肝病发展具有参考价值。

5.血清白蛋白：反映肝脏合成功能,慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高,表现为血清白蛋白/球蛋白比值降低。

6.甲胎蛋白(AFP)：明显升高往往提示HCC,轻度AFP升高也常提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生,可能有助于判断预后,也可监测HCC的发生,但应注意AFP升高的幅度、持续时间及其动态变化及其与ALT、AST的关系,并结合患者的临床表现和B超等影像学检查结果进行综合分析。

(二)HBV血清学检测

HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBcIgM,目前常采用酶免疫法(EIA)、放射免疫法(RIA)、微粒子酶免分析法(MEIA)或化学发光法等检测。HBsAg阳性表示HBV感染;抗-HBs为保护性抗体,其阳性表示对HBV有免疫力,见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者;HBsAg转阴而抗-HBs转阳,称为HBsAg血清转换;HBeAg阳性可作为HBV复制和传染性高的指标;抗-HBe阳性表示HBV复制水平低(但有前C区突变者例外);HBeAg转阴而抗-HBe转阳,称为HBeAg血清转换;抗-HBcIgM阳性提示HBV复制,多见于乙型肝炎急性期;抗-HBc总抗体主要是抗-HBcIgG,只要感染过HBV,无论病毒是否被清除,此抗体均为阳性。

为了解有无HBV与丁型肝炎病毒(HDV)同时或重叠感染,可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDVIgM和HDVRNA。(三)HBVDNA、基因型和变异检测

.HBVDNA定性和定量检测：反映病毒复制情况或水平,主要用于慢性HBV感染的诊断、监测血清HBVDNA及其水平,以及抗病毒疗效。

基因分型常用的方法有：①基因型特异性引物PCR法;②限制性片段长度多态性分析法(RFLP);③线性探针反向杂交法(INNO-LiPA);④PCR微量板核酸杂交酶联免疫法;⑤基因序列测定法等。但目前国内尚无经国家食品药品监督管理局(SFDA)正式批准的HBV基因分型试剂盒。

耐药突变株检测[33,34]常用的方法有①HBV聚合酶区基因序列分析;②限制性片段长度多态性分析法(RFLP);③荧光实时PCRLightCycler法;④线性探针反向杂交法等。上述方法各有优缺点,目前尚无统一的标准或公认的最佳试剂盒。

七、影像学诊断

可对肝脏、胆囊、脾脏进行B超、CT和核磁共振(MRI)等检查。影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展及发现肝脏的占位性病变如HCC等。

八、病理学诊断

慢性乙型肝炎的肝组织病理学特点是：明显的汇管区炎症,浸润的炎性细胞主要为淋巴细胞,少数为浆细胞和巨噬细胞;炎性细胞聚集常引起汇管区扩大,并可破坏界板引起界面肝炎(interfacehepatitis),又称碎屑样坏死(piecemealnecrosis)。汇管区炎症及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病变活动及进展的特征性病变。小叶内肝细胞变性、坏死,包括融合性坏死和桥形坏死等,随病变加重而日趋显著。肝细胞炎症坏死、汇管区及界面炎症可导致肝内胶原过度沉积,肝纤维化及纤维间隔形成。如进一步加重,可引起肝小叶结构紊乱,形成假小叶并进展为肝硬化。

免疫组化法检测可显示肝细胞中有无HBsAg和HBcAg表达。HBsAg胞浆弥漫型和胞膜型,以及HBcAg胞浆型和胞膜型表达提示HBV复制活跃;HBsAg包涵体型和周边型及HBcAg核型表达,则提示肝细胞内存在HBV。

慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级(G)、纤维化程度的分期(S),可参照00年《病毒性肝炎防治方案》[3]。目前国际上常用KnodellHAI评分系统,亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等评分系统或半定量计分方案,了解肝脏炎症坏死和纤维化程度,以及评价药物疗效[35-38]。

九、总体治疗目标

慢性乙型肝炎的总体治疗目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。

慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。

十、抗病毒治疗的一般适应证[39-4]

一般适应证包括：①HBVDNA≥05拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥04拷贝/ml);②ALT≥×ULN;如用干扰素治疗,ALT应≤0×ULN,血总胆红素水平(TBIL)应×ULN;③如ALT×ULN,但肝组织检查示KnodellHAI≥4,或≥G炎症坏死。

符合①和②或③条件的患者应抗病毒治疗;对达不到上述治疗标准者,则应监测病情变化,如持续HBVDNA阳性,且ALT异常,也应考虑抗病毒治疗(Ⅲ)。

应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高,也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化,其AST水平可高于ALT,对此种患者可参考AST水平。

十一、抗病毒治疗应答[39-4]

治疗应答包含多项内容,有多种分类方法。

(一)单项应答

.病毒学应答(virologicalresponse)指PCR法检测不到血清HBVDNA或低于检测下限,或较基线下降≥log0。

.血清学应答(serologicalresponse)指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换,或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。

3.生化学应答(biochemicalresponse)指血清ALT或AST恢复正常。

4.组织学应答(histologicalresponse)指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。

(二)时间顺序应答

.初始或早期应答(initialorearlyresponse)：治疗周时的应答。

.治疗结束时应答(responseatendoftherapy)：治疗结束时应答。

3.持久应答(sustainedresponse)：治疗结束后随访6个月或个月以上,疗效维持不变,无复发。

4.维持应答(maintainedresponse)：在抗病毒治疗期间表现为HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限,或ALT正常。

5.反弹(breakthrough)：达到了初始应答,但在未更改治疗的情况下,HBVDNA水平重新升高,或一度转阴后又转为阳性,可有或无ALT升高。有时也指ALT和AST复常后,在未更改治疗的情况下再度升高,但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。

6.复发(relapse)：达到治疗结束时应答,但停药后HBVDNA重新升高或阳转,有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高,但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。

(三)联合应答(







































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