独家原创抗乙肝病毒用药的发展趋势

抗乙肝病毒用药的发展趋势

Healthib俱乐部会员王卫星

一、乙肝概况

乙型肝炎是乙型肝炎病毒（HBV）引起的、以肝脏炎性病变为主并引起多器官损害的一种传染性疾病。目前我国肝脏疾病中患病率最高的为乙型肝炎，据资料显示，目前我国有慢性病毒性肝炎患者万人，乙肝病毒携带者1.2亿人，占全球乙肝病毒携带者人数的1/3。乙型肝炎病毒感染率高，其病程长、难以治愈，已成为影响我国群众身体健康的主要疾病。

二、国内乙肝病毒用药情况

临床治疗乙肝主要以抗病毒，保肝降酶，抗炎抗氧化等对症治疗为主，而抗病毒治疗为病毒复制者的最终治疗方法。

目前临床上用于治疗乙肝病毒的药物主要有干扰素和核苷类抗乙肝病毒药物。干扰素类药物需要注射给药,不良反应较明显,不适合肝功能失代偿者,但疗程相对固定,HBeAg血清学转换率较高,疗效相对持久,耐药变异较少。核苷类药物虽然疗程相对不固定,HBeAg血清学转换率较低,疗效不够持久,长期应用可产生耐药变异,停药后可出现病情恶化等情况,但该类药只需口服给药,1日1次,抑制病毒作用强,不良反应少而轻微,可适用肝功能失代偿者,患者用药依从性好。主要品种信息见下表。

由表1，表2可见，主要治疗抗乙肝病毒药物较少，核苷类药物年以后上市，近年来发展较快。国内近两年阿德福韦酯与恩替卡韦上市跟进较快，较好的填补了国产用药需求。

三、国内主要抗乙肝病毒药注册及市场容量情况

在国内申报注册恩替卡韦原料及制剂的企业较多，注册信息共计有条。申报阿德福韦原料及制剂的注册信息有11条，申报替诺福韦原料及制剂的注册信息有65条。

数据来源：上海医药工业研究院PDB数据库

国内抗乙肝病毒用药市场销售方面均有一定的销售增长，其中恩替卡韦增速最快，自年上市以来，到年有近4倍的增长，达到了9.21亿元，其余品种增速较缓，说明恩替卡韦已逐步成长为临床抗乙肝病毒一线用药。

四、国外抗乙肝病毒药研发上市及市场容量情况

由于国外乙肝发病率较低，国外抗乙肝病毒药物的研发主要是以抗病毒药物为主，包括抗HIV病毒药物的研究，目前核苷类似物的药物研发仍是国外抗病毒研究的主要方向，包括该类药物的前体活性药物的研究。市场销售方面，拉米夫定销售额从年开始逐年下降，到年，只有28亿美元水平。阿德福韦酯由于其一定的肾毒性副作用，替诺福韦酯上市后，该品种也市场有所萎缩，年也是23亿美元水平。而恩替卡韦销售量大大领先于其他三个品种，到年达到了.7亿美元，是年的2倍，这也与国内用药情况基本一致，该品种已经成为临床抗病毒药物的主要品种。

五、主要核苷类药物作用机制

1.阿德福韦酯

阿德福韦酯是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物，它是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药，经口服后，在体内转化为阿德福韦而发挥抗病毒作用。阿德福韦是单磷酸腺苷的核苷酸类似物，在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦。阿德福韦二磷酸盐可与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，并参与病毒DNA的合成，整合到病毒DNA后引起病毒DNA链延长终止。本品适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。二磷酸阿德福韦对HBV-DNA多聚酶的抑制常数为0.1μM；对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用比较弱，其抑制常数分别为1.18μm和0.97μM，因此，治疗剂量对正常细胞没有毒性。

2.替诺福韦酯

替诺福韦酯是核苷酸逆转录酶抑制剂替诺福韦的酯类前药。替诺福韦口服吸收差，替诺福韦酯与其相比，可显著提高其在肠道的吸收和摄取。替诺福韦酯口服吸收后很快水解为替诺福韦，替诺福韦可被细胞激酶磷酸化为具有药理活性的代谢物替诺福韦二磷酸，后者可与5’-三磷酸脱氧腺苷酸竞争，参与病毒DNA的合成，其进入病毒DNA链后，由于其缺乏3’-OH基团，因而可导致DNA延长受阻，进而阻断病毒的复制。

替诺福韦酯与阿德福韦酯的分子结构十分相似，作用机制也基本相同，但由于替诺福韦酯几乎无肾毒性，临床应用的剂量为mg/d，远高于阿德福韦酯的10mg/d的剂量，因此，替诺福韦酯比阿德福韦酯拥有更强的抑制HBV的作用。替诺福韦二磷酸盐对HBVDNA多聚酶的抑制常数为0.18μM。

3.恩替卡韦

恩替卡韦是一种脱氧鸟嘌呤核苷类似物，可以特异性的拮抗乙肝病毒聚合酶的活性。恩替卡韦在细胞内被磷酸化，成为具有活性的三磷酸代谢物，可与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，从而可以抑制HBV多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性，即：①HBV多聚酶的启动；②前基因组mRNA逆转录负链的形成；③HBVDNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBVDNA多聚酶的抑制常数为0.μM。

4.帕拉德福韦

帕拉德福韦是世界上首个乙肝靶向治疗新药，它是阿德福韦的前药，在靶向部位可转化为阿德福韦而发挥药效。该药物是采用化学修饰的方法，使其生物特性灭活，直至其到达肝脏，被肝脏中的特异性酶P识别并切断，使活性药物浓集于肝脏。本品大幅降低了肾脏和血液中药物浓度，解决了阿德福韦肾毒性大的问题。在美国、新加坡、韩国和台湾地区的21个临床试验中心完成的Ⅱ期临床试验显示，帕拉德福韦的疗效是阿德福韦酯的近3倍。

六、抗乙肝病毒用药发展趋势分析

目前国内外公认的抗乙肝病毒主要是干扰素和核苷类似物。干扰素的优点是在抗病毒的同时还可以提高人体自身的免疫力，作用比较持久，可以减少肝硬化和肝癌的发生率，停药以后不会出现病毒变异。核苷类似物是近年来抗病毒药物研究的热点，进展很快。拉米夫定是世界上第一个抗乙肝病毒的核苷类药物，但其治疗乙肝存在两大问题：一是停药后的反跳问题，二是耐药性问题。应用拉米夫定治疗一年的耐药率为14%～32%，疗程五年耐药性可增至60%～70%。阿德福韦酯是第二个抗乙肝病毒的核苷类药物，抗病毒疗效较好，尤其对拉米夫定产生耐药的患者也有治疗作用。但它最大的缺点是抗乙肝病毒的强度不如拉米夫定、替诺福韦、恩替卡韦等。阿德福韦的理想治疗量是30mg/d，但是这个剂量有可能影响到患者的肾功能。阿德福韦使用初期效果不错，但随着药物治疗时间的延长，阿德福韦酯会发生耐药变异。其在第1、2、3、4、5年的耐药率分别为0%、2%、11%、18%和28%。目前对于拉米夫定耐药患者，倾向于采用拉米夫定和阿德福韦联合治疗。

恩替卡韦是第三个抗乙肝病毒的核苷类药物，它是目前应用到临床的抗乙肝病毒药物中抗病毒活性最强的一个，耐药发生率也低，服用1、2、3、4年的耐药率分别为0%、0%、1%、3%。但该药物在乙肝病毒e抗原转阴和e抗原、e抗体血清学转换上，与其他抗病毒药相比，并不具有优势。对于乙肝患者，临床推荐恩替卡韦单独用药，而不适于拉米夫定难治愈的患者。

替比夫定是第四个抗乙肝病毒的核苷类药物，它也是唯一一种属于妊娠分类B级的药物。它是天然的β-L胸腺嘧啶核苷类似物，结构上类似于拉米夫定。其抑制HBV-DNA复制的效果明显强于拉米夫定，而耐受性和安全性与拉米夫定类似。

替诺福韦的结构与阿德福韦类似，其抗病毒能力优于阿德福韦，对于拉米夫定、阿德福韦耐药突变的乙肝病毒都有抑制作用。因此，替诺福韦不只用于普通的乙肝患者，也可用于发生耐药性的乙肝患者。

帕拉德福韦是世界上首个乙肝靶向治疗新药，它是阿德福韦的前药，它进入肝脏后转化成阿德福韦，其转换后的活性成分主要在肝脏内。与阿德福韦相比，其拥有更高的抗病毒活性和更少的肾脏毒性。

依夫西他滨（ACH）是一种非天然的L-核苷逆转录酶抑制剂，它能有效并且有选择性地拮抗乙肝病毒。其抗HBV活性是拉米夫定的5-10倍。I/II期临床试验结果表明，依夫西他滨具有良好的耐受性，未见有与药物相关的副作用，其安全性明显优于拉米夫定，目前II期临床研究正在进行中。

MIV-是一种双脱氧鸟苷前药，它作为一种核苷逆转录酶抑制剂，可以有效地抑制HIV、HBV病毒的活性。I期临床试验中显示，MIV-口服吸收好，安全性也较好，目前II期临床试验正在进行中。LB的结构类似于阿德福韦酯和替诺福韦酯，是一个有效的核苷类抗病毒药物前药。LB可快速吸收，在肝脏、肠道内转化为它的母体药物LB。LB进一步代谢为活性一磷酸代谢产物LB，插入病毒DNA，抑制病毒的复制。体外实验显示，LB对拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定耐药病毒株均有效果。目前其II期临床试验正在进行中。

从上述分析来看干扰素与核苷类药物各有优势，暂时不会互相替代，核苷类药物随着临床用药的不断增加，相关的临床药代动力学数据及不良反应等数据的不断丰富，对新药开发具有较好的指导意义，开发前景较好，尽管如此，目前临床上抗乙肝病毒用药的选择性还是非常少，在中国这样一个肝炎发病率较高的国家，无论是现在一线用药的仿制，还是新作用机制药物发现的研发都是非常有价值的新药研发。（作者：Healthib俱乐部会员王卫星）

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