肝癌高危人群的早期筛查及健康管理模式探讨

肝癌高危人群的早期筛查及健康管理模式探讨

本文全文发表于《中华健康管理学杂志》年03期

作者

明心亮刘雪芳李硕涂建成

医院检验科基因诊断中心　

通信作者涂建成jianchengtu

引用本文

明心亮,刘雪芳,李硕,等.肝癌高危人群的早期筛查及健康管理模式探讨[J].中华健康管理学杂志,,13(3):-.DOI:10./cma.j.issn.-..03.

原发性肝癌是全球常见的恶性肿瘤，在中国高发，而我国肝细胞癌在原发性肝癌中约占90％以上，因此本文中的"肝癌"特指肝细胞癌。目前我国年统计的年龄标准化肝癌发病率（18.36/10万）、死亡率（15.86/10万）都高于世界平均水平，而年龄标准化5年净生存率却处于世界低水平，只有14.1%。据全球癌症统计数据显示，全球每年约有例肝癌新发病例和例肝癌死亡病例，发病率为4.7%，死亡率为8.2%，肝癌将成为全球第六大常见癌症，癌症死亡的第四大原因。因此，肝癌防治形势非常严峻，降低肝癌死亡率，减少肝癌发病率和提高肝癌存活率成为我国乃至全球的重大公共健康问题。

健康管理是以现代健康概念和新的医学模式为指导，采用现代医学和现代管理学的理论、技术、方法和手段，对个体或群体整体健康状况及其影响健康的危险因素进行全面检测评估、有效干预与连续跟踪服务的医学行为及过程，其目的是以最小投入获取最大的健康效益。健康管理包括健康体检、健康评估、健康干预3个方面内容，内涵丰富，从公共卫生来说是发现健康危险因素，对高危人群进行连续健康监测和有效控制；从预防保健方面来说是通过体检早期发现疾病，早诊断，早治疗；在疾病管理方面是通过疾病筛查及时诊治等。有学者使用年龄结构的数学模型预测，通过实施增加乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染筛查范围和治疗覆盖率等健康管理干预措施对控制中国乙型肝炎非常有效，如果从年起中国每年对HBV病毒感染筛查和治疗覆盖率增加10%，那么年中国慢性HBV感染、新HBV感染和HBV感染导致肝癌发生死亡的人数将减少21.81%、20.10％和21.40%，到年则分别减少41.53%、39.89%、40.32%。也有研究显示，若肝癌被早期筛查诊断，通过肝肿瘤切除或射频消融等综合治疗后，5年生存率可明显提高。因此，加强肝癌高危人群早期筛查及健康管理，是降低肝癌发病率和死亡率最有效的途径。

1.

目前我国肝癌高危人群筛查策略

在我国，肝癌的高危人群主要包括：具有HBV和（或）丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus,HCV）感染、长期酗酒、非酒精脂肪性肝炎、食用被黄曲霉毒素污染食物、各种原因引起的肝硬化，以及有肝癌家族史等的人群，尤其是年龄40岁以上的男性风险更大。建议高危人群至少每隔6个月进行一次检查。目前我国肝癌筛查的主要方法是血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）和肝脏超声检查。国内常用于肝癌普查、早期诊断、术后监测和随访的肿瘤标志物是血清AFP及其异质体（AFP-L3）、异常凝血酶原（PIVKAⅡ）、α-L-岩藻苷酶等，临床上对于AFP≥μg/L，排除慢性或活动性肝炎、肝硬化、睾丸或卵巢胚胎源性肿瘤以及怀孕等，高度怀疑肝癌。其中约30％的肝癌患者AFP水平正常，检测AFP异质体有助于提高诊断率。肝癌影像学筛查中最常规的是超声，可在早期敏感地检出肝内可疑占位性病变和血流动力学改变。而准确度更高的检查包括X线计算机断层成像（CT）、磁共振成像（MRI）等，门脉期和（或）实质平衡期扫描肿瘤强化明显减弱或降低，这种"快进快出"的增强方式是肝癌诊断的特点。

2.

肝癌高危人群早期筛查应用分歧

1．欧美国家与亚太国家肝癌危险因素对比：

肝癌发生存在多种危险因素，在全球肝癌患者死亡人数中，由HBV感染引起占33%，酒精因素占30%，HCV感染占21%，其他原因占16%，地理位置差异导致地区间肝癌危险因素也不同。对于亚洲国家，肝癌的发生与HBV感染、HCV感染、过量饮酒，食用霉变的玉米、稻谷等有关，其中病毒感染是主要原因。而欧美国家肝癌常见危险因素是过量饮酒引起的肝硬化、HCV感染、肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病和吸烟等。因此在中国，肝癌的发病因素、流行病学特点、分子生物学行为、临床表现和分期、治疗策略以及预后等方面都与欧美国家有显著不同，肝癌高危人群分布也不同。

2．欧美国家与亚太国家临床肝癌高危人群早期筛查标志物应用分歧：

尽管超声检查安全、无创、费用低，患者易于接受，但是超声检查对肝癌筛查有效性低，灵敏度只有63%。因此日本肝病学会指南和亚太肝病学会指南[16]均推荐，对于慢性HBV、HCV感染或肝硬化患者等肝癌高风险人群，每3~6个月应用超声检查以及AFP、PIVKA-Ⅱ、AFP-L3等生物标志物检测，并最好每6~12个月进行CT或MRI检查。自年日本肝癌早期筛查模式优化后，肝癌患者的5年生存率增高至30.10%[1]。中华医学会肝病学分会也推荐使用PIVKA-Ⅱ、AFP-L3等生物标志物辅助诊断肝癌，但并未用作筛查指标。目前中国肝癌患者的5年生存率只有14.1%，由此可见，PIVKA-Ⅱ、AFP-L3等作为筛查指标或许有重大意义。而版欧洲肝细胞癌临床管理指南却不建议将AFP或其他生物标志物（包括PIVKA-Ⅱ）用于肝癌诊断。该指南认为血清AFP作为筛查指标存在不足，不推荐超声与AFP联合使用筛查肝癌的原因是：（1）肝硬化患者血清AFP水平变化可能只反映了HBV或HCV感染引起肝病或肝癌潜在恶化等情况；（2）肝癌患者中只有10%~20％在早期出现AFP血清水平升高；（3)AFP与超声联合检查，筛查阳性率增加6%~8%，不能消除假阳性结果增加，却导致诊断小肝癌的成本增加80%。也有研究结果表明，血清AFP诊断不同病因导致的肝癌的灵敏度有所不同，血清AFP升高在病毒性肝炎肝硬化性肝癌中的灵敏度为70%，在酒精性肝硬化性肝癌中的灵敏度降低至65%，在非硬化性肝癌中的灵敏度降至33%，在直径2cm以下的肝癌中灵敏度仅为25%[21]，因此AFP在灵敏度及特异度方面均有不足。虽然许多血清标志物（如脂酰肌醇蛋白聚糖3，α-L-岩藻苷酶等）灵敏度和特异度均高于AFP，但以往的相关研究均为观察性研究，并没有对肝硬化患者实行肝癌筛查的随机对照研究，证据相对不足，因此目前都尚未应用于临床筛查过程。最新发布的2版美国国家综合癌症网络（NCCN）肝癌指南[22]与中国原发性肝癌诊疗规范[6]中，肝癌的早期筛查方案有些调整，但两部指南依然将AFP检测联合超声检查应用于肝癌早期筛查，血清AFP仍然是当前肝癌诊断最常用而又重要的筛查标志物。

3．欧美国家与亚太国家肝癌高危人群影像学筛查诊断分歧：

欧洲肝病学会和美国肝病学会（AASLD）对肝癌高危人群影像学筛查主要基于肿瘤大小诊断肝癌，而亚太肝病学会和日本肝病学会（JSH）建议根据动脉期强化方式诊断早期肝癌。版欧洲肝细胞癌临床管理指南对于肝硬化患者等高危人群的筛查，根据直径大小把病灶分为3类：lcm、1~2cm和2cm；（1）肝硬化患者超声检查发现直径1cm的结节需要4个月超声随访1次。如果结节始终存在，需要每6个月进行超声随访，至少持续2年。（2）若肝硬化患者发现直径1~2cm的结节，可以通过1或2种影像学检查方法（动态增强CT或MRI）诊断肝癌。（3）若肝硬化患者发现直径2cm的结节，只要一种影像学检查方法显示其具有"快进快出"的特点即可诊断肝癌。对于非典型血管增强模式，建议进行活组织病理学检查。根据第2版JSH肝癌指南，将动态增强CT扫描动脉期明显强化伴随静脉延迟期快速洗脱定义为"典型的肝癌影像学表现"，这与西方国家的指南不同，不管结节大小如何，即使直径2cm，只要有一种动态影像学方法显示血管增强模式图像就可以诊断肝癌。在第3版JSH肝癌指南中，对肿瘤大小界值有所更改：肿瘤直径1.5cm且动脉期无强化者，或肿瘤直径1cm延迟期无洗脱者，需要采取进一步检查。在我国，与版原发性肝癌诊疗规范相比，2新版调整了肿瘤大小的界值，放宽了指征，在早期筛查阶段由1cm调整至2cm，这是否会降低筛查率还难以评估。各指南对肿瘤大小的界值划分有些差异，造成这些分歧的原因可能是：（1）指南的目标人群不一致；（2）各国对病灶分级不同；（3）各国临床影像学成像技术也有所差异；（4）种族差异形成的微小生理区别；（5）各国对肝癌高危人群筛查的医疗成本投入不尽相同。

各版本肝癌高危人群筛查仍然存在较多问题亟待解决，比如版AASLD指南将10mm作为临界值，对于直径10mm的结节，是密切监测病灶大小变化还是病理活组织检查，尚无研究证实哪种检测方法可延长肝癌患者存活率；对于小于10mm的结节，认为可能与肝癌无关，没有必要进行病理活组织检查或复查，但至今未提出相关标准，因为这些结节在成像上难以确定，依然需要依靠灵敏度和特异度较高的生物标志物。

3.

肝癌高危人群早期筛查新体系的建立

随着基因组学、蛋白组学、代谢组学的快速发展，PCR扩增和测序技术、液相色谱-质谱代谢组分析技术、定量蛋白质组学技术等的发现运用，基因分子标志物循环游离DNA和微小RNA（microRNA，miRNA）、肝癌代谢标志物[27]等新型标志物相继被发现。如Wen等研发甲基化CpG短串联扩增与测序技术检测小肝癌（单一肿瘤直径3cm）患者血液循环游离DNA中的超甲基化CpG岛标记物，灵敏度达94％且特异度为89%，其中15个AFP阴性肝癌患者全被成功鉴别。有研究结果显示，合适的miRNA组合能明显提高肝癌筛查率，Lin等使用阵列分析和定量PCR建立miRNA分类器（miR-29a、miR-29c、miR-a、miR-、miR-、miR-和miR-），诊断AFP阴性肝癌敏感性达80.0%，特异性高达91.1%，并且对于肝癌高危人群的早期筛查尤其有价值，能够从高危人群中灵敏地发现小肝癌患者。另一项多中心研究运用液相色谱-质谱分析技术，纳入例受试者，鉴定和验证了一组新型的肝癌组合代谢标志物：苯丙酰色氨酸、甘氨酸胆酸。结果显示，该组合标志物能够从肝硬化高危人群中发现肝癌患者，灵敏度达92.1%，特异度达82.9%，联合AFP诊断AFP阴性肝癌患者，正确率达80.6%~%，联合AFP在肝癌发生前1年对高危人群提供风险预测，准确率高达88%。由此可见，这些新型生物标志物作用范围广泛，有较强的组织及时空特异性，将成为更加精确有效的肝癌早期筛查标志物。

有学者根据肝病的病因或其他危险因素对肝癌高危人群进行病因独立的风险分层，监测肝癌发生。该研究采用多因素Cox回归分析明确肝癌相关因素，使用现有的实验室参数，创建预测肝癌风险评分系统，发现肝癌10年累积发生率因病因不同而不同，病毒性肝炎患者10年累积发生率最高，为21.7%，而脂肪性肝炎患者为16.3%，自身免疫性肝病患者为4.6%，其他肝脏疾病患者为8.0%，该模型能有效鉴别肝癌病因，预测肝癌风险发生能力良好。也有研究显示使用临床提醒将提高51％的肝癌筛查率，同时肝癌诊断率也有所增加。由此，我们尝试提出新的早期肝癌筛查路径和模式（图1），该路径结合血清、血浆等体液循环代谢标志物，通过筛选和优化肿瘤标志物检测组合，使用现有的临床和实验室参数建立诊断模型及预测肝癌风险评分系统，并结合电子健康记录、临床提醒这一类综合决策支持工具，有可能显著提高肝癌高危人群的筛查率，也有助于完善肝癌高危人群监测以及肝癌临床实践指南早期筛查应用的改进。

图1早期肝癌高危人群筛查流程图

4.

肝癌高危人群健康管理模式的建立

由于大部分肝癌发生来自慢性乙型肝炎，我们应该重视从乙型肝炎到肝硬化到肝癌的全过程和全方位的健康管理。虽然我国是乙型肝炎大国，但对庞大的慢性乙型肝炎患者等高危人群几乎没有系统的管理模式。因此，制定个性化肝癌高危人群健康管理模式，对预防或者延缓肝癌发生具有重大意义。

1．肝癌高危人群健康管理策略：

健康管理是通过健康风险评估和控制，达到预防风险、诊治疾病和维护健康的目的，其基本策略包括健康需求管理、生活方式管理、疾病诊治管理和群体健康管理等多方面内容。健康管理重点是做健康风险因素的干预和慢性疾病管理。就我国现状而言，肝癌高危人群的健康管理主要包括生活方式管理、肝脏健康的需求管理、肝脏功能评估和肝脏疾病管理。

2．肝癌高危人群健康管理层次：

目前对于肝癌高危人群的肝癌筛查方案未基于个体进行肝癌风险分层，消耗大量时间以及人力、物力资源。Sharma等根据肝硬化的病因，对肝癌发病情况进行评估明确肝癌危险因素，将患者分为低、中、高风险组，发现3组患者肝癌的10年累积发生率分别为2.7%，9.8％和32.1%。因此健康管理应根据不同对象，因人而异，实行分级管理。对于有肝癌家族史者、嗜烟酒者、乙型肝炎病毒携带者进行生活方式健康教育，普及新生儿乙型肝炎疫苗的注射，提高免疫力，预防肝癌；对于大部分病情相似且病情相对简单的乙型肝炎患者实行团队疾病管理模式，抗病毒治疗；对少数病情复杂、危重的乙型肝炎患者及肝硬化患者可实行初级疾病管理模式，系统治疗。

3．肝癌高危人群健康管理干预方法：

健康管理干预强调全程化，全程干预包括教育、筛查、评估、生活方式调控、疾病诊断、疾病治疗。具体方案如下：（1）宣传教育，加强预防措施。多渠道宣传肝癌防治知识，如编写《肝癌防治宣传知识手册》；开展针对高危人群的科普教育和针对医务人员的肝病诊治的专业技能培训；通过电视、网上直播不定期举办肝癌防治讲座，普及乙型肝炎疫苗注射。（2）人群筛选，风险评估。根据肝癌的流行病学调查分析，病毒感染、性别、年龄、饮食习惯、药物、黄曲霉素、携带乙型肝炎病毒等均为高危因素；使用现有的临床和实验室参数，包括年龄、性别、肝硬化病因、体质指数（BMI）、肝酶（丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶）、肝功能（胆红素与白蛋白比值）、血小板水平等，建立预测肝癌风险评分系统，对肝癌高危人群进行风险分层评估，制定个体化健康管理方案。（3）生活方式干预。改变不良的家庭生活方式，规避危险因素。清淡饮食，注意饮食卫生；切勿大量饮酒；避免感冒等其他疾病的发生；合理安排生活工作，注意劳逸结合，避免过劳与熬夜；坚持服药治疗，定期监测肝功，来院复诊等。（4）心理干预。健康管理师应对患者及家属进行心理指导，减少患者的偏激、焦虑情绪；医生应关心、理解、支持患者，提高患者就医信心，帮助患者对工作、生活保持乐观情绪等。（5）疾病干预。疾病管理包含患者识别、循证医学指导、医务人员协调运作、患者自我管理教育、定期报告和反馈，抗病毒治疗，系统治疗等众多重要的内容。（6）开设肝癌专科健康管理中心。建立随访门诊，