头条儿童慢性乙型肝炎欧洲指南

欧洲儿科胃肠病、肝病和营养学会（ESPGHAN）发布“儿童慢性乙型肝炎的管理指南”。该指南阐述了相关治疗终点和治疗应答的定义，治疗的对象和时机、目前可行治疗方案的疗效、治疗应答的预测因子、治疗策略及特殊人群等。相关内容发表在JHepatol杂志上。

方法

该指南是由ESPGHAN成立的专家小组制定的。这些建议是依据年6月前发表的论文而提出的，如无相关证据，则基于专家的个人经验。作者根据推荐评估分级系统（GRADE）对证据进行评估，分为高（A），中（B）或低度（C）。建议的强度（1：强；2：弱）反映了对干预措施的理想效果胜过不良影响的信心程度，这基于理想与不理想效果之间的平衡、潜在证据的质量、价值观和喜好的不同，以及干预措施的成本（见表1）。

治疗终点和治疗应答的定义

不论儿童或成人，抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗的目标是一致的，即通过减少进行性肝病、肝硬化和肝细胞癌（HCC）的风险以改善长期生存，提高生活质量。

对于所有患者，治疗的理想终点是持续乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除，因为这可阻止疾病进展，减少HCC的风险，尽管这种情况发生在少数的治疗受试者中（A1）。

HBsAg清除没有实现，但治疗停止后病毒复制仍持续被抑制[即达到灵敏度高的实时聚合酶链应答（PCR）检测不到的HBVDNA水平]，并且最初为乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性的患者发生持久的抗HBe血清转换，这是一个很好的终点，其提示良好的预后及HCC发生的风险降低（A1）。如果持续进行抑制病毒治疗，长期抗病毒治疗控制HBVDNA低于检测水平（维持病毒学应答）是下一个理想的终点（A1）。减少病毒血症水平可减轻肝脏炎症，后期使丙氨酸转氨酶（ALT）水平正常，降低疾病进展风险。

对治疗应答可从生化、血清学、病毒学和组织学水平进行评估。在少数儿童试验中，已有一些终点被用于评估治疗应答。对治疗有应答的定义需达成共识以评价不同的临床试验。目前美国肝脏病研究学会（AASLD），欧洲肝脏学会（EASL）的定义可适用于儿科临床试验：

生化应答：ALT水平正常，这反映了组织学活性指数降低。然而ALT水平，作为一个参数用来评估比较困难，因为它可以波动很长一段时间，并能在HBeAg血清学转换后持续升高6~12个月。因此在第一年治疗结束后，需要每3个月监测一次ALT水平（C1），第二年治疗结束后，需要每6个月监测一次ALT（C2）。

HBeAg的血清学应答：HBeAg转阴，血清学转换为抗-HBe（仅适用于HBeAg阳性患者）。

HBsAg的血清学应答：HBsAg转阴，抗-HBs抗体产生[适用于所有慢性乙型肝炎（CHB）患者]。

病毒学应答（VR）：3~6个月核苷（酸）类似物（NA）治疗后，检测不到HBVDNA水平（由灵敏度高的PCR检测确定），或干扰素（IFN）治疗6个月和治疗结束时患者的HBVDNAIU/mL。

完全应答：治疗结束后存在VR，并且在长期随访中HBsAg持续转阴。

治疗后持续病毒学应答（SVR）：停止治疗后VR持续存在至少12个月。

持续病毒学应答：长期抗病毒治疗下检测不到HBVDNA。

部分病毒学应答：HBVDNA减少超过1log10IU/mL，但NA治疗6个月后，仍能检测到HBVDNA。

原发性无应答：治疗后3个月，HBVDNA水平从基线下降不到1log10IU/mL。

病毒学进展：HBVDNA水平在治疗期间升高超过1log10IU/mL，这通常由治疗依从性不佳或乙肝病毒耐药突变出现所致。

坏死性炎症的组织学评估：在儿童研究中，该项不作为对治疗应答的评估标准。

治疗的对象和时机

决定治疗时必须考虑到，若该病儿童时期发病，则其进展是轻微的；在随后的生活中该病有恶化风险，但少见发生严重并发症；在儿童中，目前抗病毒药物的疗效、副作用尚不确定，针对儿童患者药物种类有限。治疗方案见图。

应在每次随访中评估是否需要治疗，以便在早期出现肝损害及时应用抗病毒药物（C2）。对于CHB儿童，应进行体格检查，并每6个月监测一次血清ALT和HBeAg或抗-HBe抗体水平（C1）。对于HBeAg阳性患者且ALT持续升高者，应每3个月进行一次监测，并至少持续一年（B1）。对于HBeAg阴性患者，在第一年应每4个月监测一次ALT和HBVDNA水平，以排除HBeAg阴性肝炎。确认非活动性携带状态后（ALT正常且HBVDNAIU/mL），应每6个月对患者进行一次监测（B1）。应每年进行全血细胞计数和肝功能检查（C1）。应使用肝脏超声监测HCC，每6~12个月1次，监测时间取决于肝纤维化的阶段。甲胎蛋白（AFP），尽管被广泛使用，但最近显示其敏感性和特异性不足以有效监测HCC。对于非活动性携带者需终生随访，因其存在肝硬化、HCC、HBV感染再激活风险，同时可能发生血清学逆转为HBeAg阳性状态或进展为HBeAg阴性肝炎（C1）。

目前，是否进行初始治疗基于ALT水平（其反映了持续的肝功能损害），HBeAg阳性，HBVDNA水平，肝组织学检查，HCC家族史，并存的肝疾病和患者治疗史。

ALT水平的正常上限（ULN），在儿童中尚未建立标准，如果ALT水平超过实验室ULN的1.5倍或超过60IU/L（在纳入儿童患者的最大的三个试验中作为纳入标准值），以较低者为准，提示需要进行抗病毒治疗（C2）。转氨酶低的患者很少有血清学应答。基于大型儿童队列研究得出的较低阈值可能应用于未来研究，以避免低估肝损害，但是该方法将会使总体血清应答率减少，延长维持病毒学应答患者的抗病毒治疗时间。

对于儿童患者，当血清ALT水平升高至少6个月（如果HBeAg阴性，则为12个月）时方可考虑抗病毒治疗，以避免治疗正在进行自发性HBeAg血清学转换的患者（C1）。

当出现高水平ALT时，血清HBVDNA水平的评估很重要，因为HBVDNA水平高时应进行抗病毒药物治疗，而水平低时应进一步检查以排除其他原因的肝脏疾病。但是，对于儿童，HBVDNA临界值尚未确定。因为年轻患者的HBV复制速度高于成人，故一些学者选定2万IU/mL作为临界值。然而，较低的临界值与成年人的肝脏疾病进展相关，并且最新的管理指南将成年患者的临界值确定为IU/mL。这样的临界值似乎也适用于儿童（C1）。

对于40岁以上高病毒载量的患者，建议给予抗病毒治疗，因为这是肝硬化和HCC的独立危险因素。在儿童中则无相关数据支持。考虑到抗病毒治疗仅限于特定的儿童亚组，因此建议治疗前对组织学炎症程度和纤维化阶段进行评估（A1）。对于肝脏组织学发现的至少中等的坏死性炎症或中度纤维化，IFN-α和NA治疗后可能出现治疗应答（A1）。尽管对于轻度炎症或纤维化儿童，治疗益处尚未明确，但对于有HCC家族史、仅出现轻度组织学改变的儿童，其HCC发生风险增加，应予治疗（B2）。

虽然还未充分证实，但无创方法评估肝纤维化程度，如超声，可以被证明对于避免肝活检是有用的，尤其在随访期。但是，目前在儿童中没有足够数据支持上述说法，在决定儿童或青少年是否患有CHB时，这些无创方法不能代替肝活检，因为这些方法对纤维化的评估好于对坏死性炎症应答的评估（C2）。

NA抗病毒治疗用于肝移植的HBV感染患儿或接受抗-HBc阳性供体肝移植的患儿，以预防（或治疗）HBV感染复发（C1）。预防性抗HBV治疗也可应用于即将接受免疫抑制剂或细胞毒性治疗的HBsAg阳性患者，以降低与HBV再激活相关的死亡率和发病率（B1）。对于肝硬化、HBV相关性肾小球肾炎患儿，或合并感染丁型肝炎病毒（HDV），丙型肝炎病毒（HCV）或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患儿，肝病迅速进展的风险增加。这些患者可能从治疗中受益，即使ALT，HBVDNA水平和肝脏组织学与以上列出的标准不相符（C2）。

如果抗病毒治疗能够完全实现病毒控制（如抗-HBs血清学转阳），则接受治疗的患儿将能耐受HBV，并且在并发症发生前产生中和抗体。对于ALT水平正常或轻度升高，病毒载量高的患儿，单用干扰素治疗无应答，也不适合使用NA治疗。针对耐受患儿的开放性小队列研究已经探索出可喜合并计划成果，即8周拉米夫定治疗以降低病毒载量，随后进行44周拉米夫定联合IFN-α治疗。基于这项研究，针对耐受患儿的两个对照试验目前正在英国（拉米夫定/聚乙二醇化的IFN-α）和美国（恩替卡韦/聚乙二醇化的IFN-α）进行。在这些研究得出结果前，对于免疫耐受期的儿童，不应进行治疗，而应进行定期监测，仅在ALT水平增加表明免疫激活时进行治疗（A1）。

目前可行治疗方案的疗效

美国食品和药物管理局（FDA）批准五种药物用于治疗小儿CHB，包括IFN-α、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、及最近的替诺福韦。IFN-α可用于12月龄以上儿童，拉米夫定用于3岁以上儿童，阿德福韦和替诺福韦用于12岁及以上儿童，恩替卡韦用于16岁及以上儿童。这些治疗方法都有优点和缺点（见表2）。应答率和副作用总结于表3。到目前为止，这些药物还未被欧洲医学机构批准用于儿童治疗。

治疗应答的预测因子

通过应用IFN-α和拉米夫定治疗儿童患者，确定了一些基线期和治疗期治疗应答的预测因子，但无其他NA治疗的儿科研究数据。

在HBeAg阳性患者中，与IFN-α的治疗应答相关的因素包括低HBVDNA水平，治疗前ALT水平升高（两倍ULN以上），年轻和女性（A1）。基线期ALT水平升高与治疗后血清转换率长期较高相关（B2）、IFN-α治疗的早期应答比晚期应答或无应答更易导致HBsAg转阴（C2）。已证明成人病毒基因型为A和B的患者较D和C的患者对IFN-α治疗应答更好。尚无儿童病毒基因型对抗病毒治疗影响的相关研究，在病毒基因型在决定儿童治疗和预测治疗应答方面的作用被证实之前，不推荐治疗前测定基因型。HBsAg血清水平在应用聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）治疗后的前3个月下降，在成人中这预示SVR和HBsAg转阴，但尚无IFN-α治疗儿童的可用数据。

ALT水平较高的儿童（≥2ULN）对拉米夫定的应答较大，在基线期有高组织学活性指数（A1）。在成人患者中，相同的参数及低HBVDNA水平（HBVDNA2×IU/mL）可预测对NA治疗的应答（A1）。不同基因型对NA的应答无显著差异（A1）。在成人，应用拉米夫定或替比夫定治疗24周期间（和应用阿德福韦治疗48周期间）的VR与HBeAg血清转换的机会较高、维持病毒学应答，耐药率较低相关（B1）。在NA治疗过程中，HBeAg血清学水平的下降预示着HBeAg血清学转换或HBsAg转阴（C2）。

治疗策略

目前，对于ALT水平升高的HBeAg阳性患儿，持续一段时间的IFN-α治疗仍是首选（A1），因为对于该患者群体血清转换为抗-HBs为主要治疗目的。IFN-α治疗是唯一可提供治疗停止后持续VR的治疗方案。一旦获得使用Peg-IFN对儿童患者进行治疗的试验结果，该药将成为推荐药物。虽然可能有严重的副作用，且其长期治疗的收益还有待进一步证实，但采用IFN-α治疗与耐药基因型无关。推荐的方案是万-万U/m2，每周3次,连续6个月（A1）。针对成人患者的研究表明，对于Peg-IFN，在48周的治疗方案中HBeAg的血清转换率最高（A1）。IFN-α禁用于肝硬化失代偿期、血细胞减少症、自身免疫性疾病、心脏或肾功能衰竭以及移植的患儿（B1）。使用皮质类固醇的可能益处尚未被证实（C2）。无论是在成人还是儿童患者中，IFN-α和拉米夫定联合应用治疗期间的治疗应答强于单用IFN-α，但在停止治疗后的治疗应答率方面无差异。因此，不推荐上述联合应用（C2）。此外，有研究报告，在成人患者中联合应用IFN-α和替比夫定治疗与多发性神经病相关（A1）。IFN-α是唯一被批准可用于小于3岁儿童的药物，然而他们很少需要治疗（A1）。对于这个年龄组的儿童，必须考虑到IFN的神经毒性（虽然大多是轻微的、短暂的）。对无治疗应答的病例，应至少观察6~12个月之后再考虑其他疗法，因为VR可在IFN-α治疗结束6个月后实现（B1）。

由于有较高的耐药风险，因此NA作为二线治疗药物。然而，最近的FDA肯定了NA具有较高的耐药基因屏障，这为NA成为青少年的一线治疗用药开辟了道路。替诺福韦对于超过12岁的患者（或恩替卡韦对于≥16岁患者）是最好的选择，因治疗应答强烈且耐药率低（A1）。对于NA初治患者，替诺福韦的推荐剂量是mg，1次/d，恩替卡韦0.5mg，1次/d（A1）。虽然尚未批准替诺福韦用于治疗年龄12岁的CHB患儿，但该药在年幼儿童中的使用可能是安全的，因为它已被广泛用于（FDA许可）治疗2岁以上感染HIV的患者。目前正在进行针对2~11岁CHB患者的3期临床试验。直到替诺福韦被批准用于治疗青少年患者，具有较高的耐药风险和较低应答率的阿德福韦才不被推荐使用（B1）。

如果治疗中血清转换到抗-HBe，则可以使用替诺福韦或恩替卡韦持续治疗一段时间（C2）。NA治疗的持续时间尚未确定，但在检测不到HBVDNA水平和HBeAg的血清学转换后，至少应持续12个月（B1）。由于部分成人患者不能维持自己的血清学和病毒学应答，故对于组织学检查提示重度纤维化的患者，治疗到HBsAg清除可能是更安全的选择（C2）。在患者停药后，因具有治疗后复发的可能性，应进行监测（B1）。

对于不能实现HBeAg血清转换的患者、罕见的HBeAg阴性慢性肝炎儿童患者和肝硬化患者，应给予NA长期治疗（B1）。如果年龄允许，替诺福韦或恩替卡韦是首选治疗药物（A1），在成人患者中，长期疗效和安全性数据支持这一策略，但在青少年患者中尚无可靠数据支持。长期应用NA治疗期间，应每3个月监测一次HBVDNA水平，HBVDNA下降至检测不到的水平对于避免耐药至关重要（B1）。

尽管对于成人患者不推荐使用拉米夫定单药治疗，因其增加了耐药的风险，但该药是目前NA中唯一被批准用于治疗年幼儿童患者的药物。这种使用仅限于少见的对IFN-α治疗无应答的年幼儿童、需要立即治疗的患者和特殊人群（见下文）（C1）。推荐拉米夫定的治疗剂量为3mg·kg-1·d-1（最大剂量mg/d），1次/d，口服（A1）。最佳的治疗时长难以确定。治疗应持续到实现VR，可能为血清转换后12个月（B1）。由于长时间的治疗会导致更高耐药率，故建议，如果应用拉米夫定6个月后，未完全实现对病毒复制的抑制，或出现耐药突变，应停用该药（B1）。治疗后ALT波动是可能的，需密切监测，并对ALT持续升高的患儿予拉米夫定重新治疗（无耐药的患者）或替代疗法（替诺福韦如果年龄允许）（A1）。对于需要持续抗病毒治疗的肝硬化患儿，推荐换用替诺福韦（如果≥12岁），单药或联合使用恩替卡韦（如果≥16岁），或维持使用拉米夫定（如果12岁），尽管VR不完全（C2）。在儿童患者中，IFN-α和拉米夫定联合治疗是有前景的，但还需要进一步的数据支持（C2）。阿德福韦和拉米夫定联合用药仅用于对阿德福韦单药治疗无应答的患儿，其疗效尚未与单药治疗相比。

虽然没有关于儿童患者的研究数据，目前针对成人患者的指南指出，对于持续ALT升高（在12个月内至少测量3次）和HBVDNA升高的HBeAg阴性患者，可考虑其治疗策略等同于HBeAg阳性患儿（C1）。但要注意复发率较高，治疗持续时间较长。

治疗失败和抗病毒耐药

NA治疗后部分缓解或无应答往往是由于基因型耐药株的出现或患者治疗依从性不佳。对于无应答者，有必要分析HBV基因型，以鉴别耐药与患者的治疗依从性不佳（C1）。在青少年患者中，治疗依从不佳可能是主要原因，尤其是需要长期治疗以维持应答的患者。

在有应答的患者中，病毒学突破（随后可能出现生化异常）通常继发于基因型耐药。病毒学突破的可能性取决于对NA所特有的耐药屏障（拉米夫定替比夫定阿德福韦恩替卡韦替诺福韦）。对于所有接受NA治疗的患儿，应每3个月监测一次HBVDNA水平，以及时发现病毒学突破（C1）。理想情况下，在确定病毒学突破后，应尽可能在ALT水平上升之前调整治疗。由于仅有少数有效的药物获得批准，故当患儿出现NA耐药时，应根据肝活检和患者的年龄调整治疗。如果患者存在轻度肝炎，应换用恩替卡韦（对于阿德福韦耐药，≥16岁和拉米夫定初治患者）或替诺福韦（对于≥12岁，拉米夫定耐药或阿德福韦耐药以前使用拉米夫定治疗的患者）（C2）。对于年幼患儿，除了拉米夫定被批准以外没有其他NA可用，以后可能会换用IFN-α（Peg-IFN，当被批准时）（C2）。对于患儿，应停止拉米夫定治疗，并应在治疗后进行随访（C2）。如出现中度肝炎或肝纤维化，≥12岁的患者应换用替诺福韦，12岁亦可换用IFN-α（C2）。如果通过肝活检发现严重肝炎，换用替诺福韦是唯一选择（如果患儿≥16岁，具有高病毒载量，可换用单药或联合恩替卡韦治疗）（C2）。替诺福韦和恩替卡韦对拉米夫定耐药患者有效，但恩替卡韦耐药率（8％在2年治疗后）增加，且需加大治疗剂量（1mg/d）（B1）。换用恩替卡韦后需停用拉米夫定以降低耐药风险（C2）。替诺福韦可以用于治疗拉米夫定耐药患者，因为替诺福韦的活性不因耐药突变受阻（B1）。

建议在24周（接受拉米夫定治疗）或48周（接受阿德福韦治疗）产生部分病毒学应答的患者换用替诺福韦或恩替卡韦治疗（如果年龄允许）（B1）。对于不满12岁的患儿则很难确定治疗策略。患者可换用INF-α（或Peg-IFN），如果未曾使用过（C1），或拉米夫定可用至12岁（对于严重肝纤维化或肝硬化是唯一的选择）或停药（同时进行规律的治疗后随访）（C2）。

耐药突变型的出现正在成为主要的公共健康问题，如果患儿可能不会从目前批准的药物治疗中获益，儿科医师不应该对患儿实施治疗，而应该等待更有效的药物上市（C1）。

特殊人群

对于HBV感染患儿中的特殊人群，治疗策略很少有强有力的证据。治疗的适应证和分型基于数量较少的病例报告，而且往往是根据从成人患者获得的证据做出的推断。这类儿童应交由专业的中心进行个体化治疗（即使是尚未被临床试验认可的新抗病毒药物）。

免疫功能低下儿童:对于所有入组的儿童，在化疗或免疫抑制治疗前应筛查HBsAg，抗-HBs和抗-HBc，血清阴性的患者应接种疫苗（A1）。对于需要免疫抑制治疗（移植的患者，接受细胞毒性化疗、皮质类固醇治疗，利妥昔单抗，抗TNF-α或其他单克隆抗体疗法的患者）的非活动性携带者，可预防使用NA治疗，以防止再激活（A1）。NA治疗应在免疫抑制治疗结束后持续12个月（C1）。NA具有较高耐药基因屏障，可用于需要长期或反复使用免疫抑制剂的CHB患者和非活动性携带者（C1）。对于低病毒载量的患儿或需要短期免疫抑制治疗的患儿，使用拉米夫定已足够（C2）。对于HBsAg阴性，抗-HBc阳性的患儿（之前感染），如果可检测到HBVDNA，治疗策略应与HBsAg阳性患儿相同（C2）。如果检测不到HBVDNA水平，对这些患儿应进行定期随访，当HBV感染再激活时予以治疗（C2）。预防性拉米夫定适用于HBsAg阴性，抗-HBc阳性，且接受利妥昔单抗或联合治疗血液恶性肿瘤，或接受骨髓或干细胞移植的患儿（C1）。

器官移植：如果受者在手术前已被成功免疫接种，尽管会有免疫抑制，但从HBsAg阴性，抗-HBc阳性（即既往HBV感染）的供体移植非肝器官后发生HBV感染的风险低。从抗-HBc阳性的供体移植肝脏后感染的风险较高，在成功免疫的受体中有10%新发肝炎，在HBsAg阳性受体中复发率达69%。抗-HBs自身抗体的存在并不能保证避免重新感染HBV，而达到较高滴度的抗-HBs（mIU/mL）是具有保护性的。因此，对于接受抗-HBc阳性肝脏的受体，移植前受体未感染HBV，推荐免疫接种（达到足够的抗-HBs滴度）、预防使用拉米夫定、替诺福韦或恩替卡韦（根据患者的年龄）以及乙肝免疫球蛋白（HBIG）（C1）。因为移植后的预期寿命较长，儿童患者应该放弃HBc抗体阳性的肝移植（C2）。

合并感染HIV、HCV或HDV：在HIV感染或吸毒高度流行的国家，应排除儿童HIV感染和青少年吸毒的可能性。对于HBV、HIV共感染的患者，疾病恶化的风险增加。此外，对于HBV、HIV共感染的患者，拉米夫定单药治疗的耐药风险也增加。由于具有诱导HIV耐药的风险，恩替卡韦仅用于接受有效抗逆转录病毒疗法的患者（A1）。对于合并感染HBV、HIV的成人患者，推荐联合应用替诺福韦（批准用于≥2岁的HIV感染儿童）和恩曲他滨或拉米夫定（A1）。由于单药治疗增加了抗HIV耐药的风险，故替诺福韦不能用于合并感染的患者（A1）。在获得可靠的儿科证据之前，这样的建议可适用于合并感染的儿童（C2）。治疗适应证同HIV阴性的患者。据儿童糖尿病酮症酸中毒诊疗（HHS）儿科指南，对于≥5岁患儿，如果白细胞分化抗原（CD）4计数≥cells/mm3则不需要进行抗HIV治疗（对于3岁~5岁，则≥，对于1岁~3岁，则≥）。在抗HIV治疗之前，应使用对HIV无活性的抗HBV药物（如IFN-α或Peg-IFN）进行治疗（C2）。

合并感染HBV、HCV是罕见的，可用相关数据很少。IFN-α（推荐的HBV治疗剂量）和利巴韦林可能是不错的治疗选择（C2）。合并感染HBV、HCV的儿童比单独感染HBV的儿童肝脏疾病更严重。虽然该药在唯一可用的儿科研究中显示仅有短暂疗效，但相比中期治疗（12个月）和长期治疗（24个月）无获益，这些患者也可选择使用IFN-α。

急性乙型肝炎：急性有症状的感染在儿童中罕见，表现形式多样，从轻症到急性重型肝炎。30%~50%年长儿童及青少年急性乙型肝炎患者具有典型症状，包括发烧、黄疸、恶心、呕吐、腹痛、肝区压痛和乏力，大约持续2~3个月。在母亲HBeAg阳性的婴儿中，有不足10％生后患急性肝炎，并且黄疸可能是唯一的临床表现。急性重型肝炎在婴幼儿和儿童中是罕见的，但这类患儿无肝移植的死亡率超过40％。因此，对于急性重型肝炎患者，必须进行肝脏移植评估（A1）。这样的患者可能从恩替卡韦，替诺福韦（根据患者的年龄）或拉米夫定（C2）的治疗中获益。尽管未定义治疗的持续时间，但建议至少在抗-HBs血清转化后3个月或抗-HBe血清转化后1年内继续进行抗病毒治疗（C2）。

孕妇：FDA未批准供孕期使用的抗病毒药物。拉米夫定和恩替卡韦被FDA归类为妊娠期C类，替诺福韦和替比夫定为B类。虽然不能除外抑制线粒体DNA复制药物对器官的影响，从抗逆转录病毒妊娠登记处的数据显示，使用拉米夫定（在第一孕期使用率为3.1%，第二或第三妊娠期为2.7%）或替诺福韦（分别为2.4%和2%），相比美国疾病控制中心（CDC）的人群基数出生缺陷监测系统（总患病率为2.72％），不会使出生缺陷的发病率增加。妊娠期禁用Peg-IFN（A1）。接受拉米夫定治疗母亲的孩子宫内感染的发生率降低13%~23%，母婴传播率降低1%~2%。在第三妊娠期应用替比夫定治疗已被证明能有效降低孕产妇病毒载量和防止母婴传播（0%对8%）。尚无关于替诺福韦的研究。然而，为了减少母婴传播的风险，治疗高病毒血症（血清HBVDNAIU/mL）HBsAg阳性孕妇时，在第三妊娠期推荐使用替诺福韦，因为该药有较高的耐药基因屏障，并且如果需要可产后继续治疗（B1）。虽然没有研究针对十几岁的孕妇，但在第三妊娠期可应用与成年孕妇相同的治疗（C1）。

家庭接触者：HBV恢复力极强，这使它在干燥表面生存时间可超过一周，导致了明显的家庭内传播风险。因此对HBV携带者进行宣教和对未感染的家庭成员进行预防接种是必要的。出人意料的是，尽管HBV感染者的家庭接触者中有8%~24%（儿童和成人）已经被报告HBsAg阳性，但疫苗接种在该高危人群中的覆盖率仍低（15%~25％），即使在发达国家。对于HBV感染儿童的家庭成员，应筛查HBsAg、HBsAb和HBcAb，为无保护性抗体水平的儿童提供免疫接种并诊断先前未知的感染（C1）。

结论

CHB在大多数儿童和青少年患者中症状轻微。然而，少数患者病情发展迅速，早期可出现并发症，且1/4的患儿成年后可出现严重并发症。对于ALT水平升高的患者，治疗总体满意，但还有一些问题有待解决（见表4）。IFN-α对于大多数患儿仍是首选治疗药物。虽然在专业中心已有使用Peg-IFN，但该药物需待正在进行的试验证实后才能被推荐。高效NA治疗的批准为年长儿童和青少年患者开辟了新疗法。尽管如此，耐药基因型的出现仍然是一个公共健康问题，这对于年轻患者则是一个重大的长期问题。在儿童患者接受NA治疗前，需要仔细权衡治疗的利弊，且治疗应针对那些需要治疗并有可能对治疗有应答的患者。在等待正在进行试验的结果期间，对免疫耐受患者不宜进行治疗，但应给予常规监测以发现早期肝损害迹象。因特殊患者人群的管理存有争议且无证据支持，故推荐其就诊于专业化中心。

本文作者为首都医科医院朱亮刘钢，本文已发表《儿科学大查房》杂志上。

（《儿科学大查房》原创作品，未经书面授权，其他







































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