病理学第十一章第六节病毒性肝炎

病毒性肝炎是指由病毒引起的以肝实质细胞变性、坏死为主要病变特征的常见传染病。已证实引起病毒性肝炎的肝炎病毒有甲型(HAV)、乙型(HBV)、丙型(HCV)、丁型(HDV)、戊型(HEV)及庚型(HGV)六种。病毒性肝炎发病率较高，流行区广泛，各种年龄及不同性别均可罹患，严重危害人类的健康。

(一)病因及发病机制

1.甲型肝炎病毒(HAV)

引起甲型肝炎，经消化道感染，潜伏期短(2~6周)，可散发或流行。HAV通过肠道上皮经门静脉系统而达肝脏，病毒在肝细胞内复制，分泌入胆汁，故粪便中可查到病毒。HAV不直接损伤细胞，可能通过细胞免疫机制损伤肝细胞。HAV一般不引起携带者状态和慢性肝炎。通常急性起病，大多数可痊愈，极少发生急性重型肝炎。

2.乙型肝炎病毒(HBV)

HBV有一糖蛋白外壳称B型肝炎表面抗原(HBsAg)，在感染的肝细胞表面可分泌大量HBsAg，使机体免疫系统，尤其是CD8+的T细胞识别并杀伤感染细胞，导致肝细胞坏死或凋亡。当机体缺乏有效免疫反应时，表现为携带者状态。HBV是中国慢性肝炎的主要致病原，最终导致肝硬化。HBV也可引起急性肝炎、急性重型肝炎和携带者状态。HBV主要经血流、血液污染物品、吸毒或密切接触传播。在高发区，母婴传播也很明显。

3.丙型肝炎病毒(HCV)

主要通过注射或输血传播。HCV与肝细胞癌发生密切相关，饮酒可促进病毒复制、激活和肝纤维化的发生。HCV可直接破坏肝细胞，较多实验证明免疫因素也是肝细胞损伤的重要原因。HCV感染者约3/4可演变成慢性肝炎，其中20%可进展为肝硬化，部分可发生肝细胞性肝癌。

4.丁型肝炎病毒(HDV)

复制缺陷型RNA病毒，须依赖同HBV复合感染才能复制，感染通过两种途径。与HBV同时感染，约90%可恢复，少数演变成HBV/HDV复合性慢性肝炎，少数发生急性重型肝炎；或在HBV携带者中再感染HDV，约80%转变成HBV/HDV复合性慢性肝炎，发生急性重型肝炎的比例较高。

5.戊型肝炎病毒(HEV)

戊型肝炎主要通过消化道传播，易在雨季和洪水过后流行，多见于秋冬季。在环境与水源卫生状况差的地区，全年都有散发病例。HEV多感染35岁以上的中年人和老年人，妊娠期戊型肝炎发生重症肝炎的比例较高。HEV一般不导致携带者状态和慢性肝炎。大多数病例预后良好，但在孕妇中死亡率可达20%。

6.庚型肝炎病毒(HGV)

HGV感染主要发生在透析的患者，通过污染的血液或血制品传播，也可经性接触传播。部分患者可变成慢性。目前认为HGV能在单核细胞中复制，故该病毒是否为肝炎病毒尚有争议。

(二)基本病理变化

各型病毒性肝炎病变基本相同，都以肝细胞变性坏死为主，同时伴有不同程度的炎细胞浸润、肝细胞再生和间质纤维化。随着纤维化的不断进展，肝脏直接被分割成由纤维包绕的结节，最终形成肝硬化。

(三)各型病毒性肝炎的病变特点

1.甲型肝炎病理改变特点

以急性肝炎病变为主,也可引起淤胆型肝炎和重型肝炎。主要病理变化:①肝细胞变性坏死:最常见者为早期肝细胞气球样变,并伴有肝细胞嗜酸性变及嗜酸性小体形成,致肝窦消失,引起肝小叶内肝细胞排列紊乱。肝小叶中央静脉周围的肝细胞呈溶解性坏死。②门管区见以大单核细胞和淋巴细胞为主的炎细胞浸润。③库普弗细胞增生。病变为可逆性,黄疸消退1~2个月后恢复正常。无黄痘型病变程度较轻。

2.乙型肝炎病理变化特点

毛玻璃样肝细胞是乙型肝炎的特殊形态学特征。HE染色光镜下,在HBsAg携带者和慢性肝炎患者的肝组织常见到部分肝细胞体积较大,胞质内充满嗜酸性细颗粒物质,胞质不透明似毛玻璃样,此种细胞为毛玻璃样肝细胞。免疫组织化学和免疫荧光检查HBsAg反应阳性。电镜下见滑面内质网增生,内质网池内有较多的HBsAg颗粒。在少数情况,肝细胞核内可充以大量的HBcAg,形成砂粒样细胞核,表示HBV复制活跃。

3.丙型肝炎病理变化特点

慢性丙型肝炎除了具有慢性肝炎的典型镜下病理学改变外，还有一些独特的改变:①肝细胞脂肪变性,由感染的肝细胞脂质新陈代谢的改变或胰岛素抵抗即所谓的代谢综合征引起;②门管区淋巴细胞浸润,可见到淋巴滤泡;③胆管损伤,可能与病毒直接感染胆管上皮细.胞相关。

4.丁型肝炎的病理变化特点

肝细胞嗜酸性变及小泡型脂肪变性,伴以炎细胞浸润及门管区炎症。慢性HBV感染者重叠感染HDV后,有加重肝组织病变现象。

5.戊型肝炎病理变化特点

①门管区炎症,见大量库普弗细胞和多形核白细胞,但淋巴细胞少见;②肝细胞和毛细胆管胆汁淤积;③肝细胞灶状或小片状至亚大块或大块坏死。

6.庚型肝炎病理变化特点

单一HGV感染的庚型肝炎病变较轻。急性肝炎以肝细胞肿胀和门管区炎症为主。慢性肝炎以肝细胞肿胀、点状坏死和门管区炎症及纤维组织轻度增生为主。

(四)临床病理类型

1.普通型病毒性肝炎

(1)急性(普通型)肝炎

最常见。临床分为黄疸型和无黄痘型。我国以无黄疸型多见，主要为乙型病毒性肝炎。黄疸型肝炎病变稍重，病程较短。

黄疸型与无黄疸型肝炎病理变化基本相同。肉眼观，肝脏肿大，质较软，表面光滑。镜下，肝细胞广泛的肿胀变性(水样变)为主，伴有气球样变，因肝细胞体积增大，排列紊乱拥挤，肝血窦受压而变窄，肝细胞内可见淤胆现象。

弥漫性肝细胞肿大，使肝脏体积变大，包膜紧张，引起肝区疼痛。肝细胞变质性改变，造成肝细胞内酶释放入血，同时还可引起多种肝功能异常，病变严重者出现黄痘。

本型肝炎患者多数在6个月内治愈。乙型、丙型肝炎常恢复较慢，其中乙型肝炎5%~10%、丙型肝炎约70%可转为慢性肝炎。

(2)慢性肝炎

病毒性肝炎病程持续半年以上者为慢性肝炎。慢性肝炎的演变和患者的预后主要取决于所感染的病毒类型，如HCV患者由慢性肝炎演变为肝硬化的比率极高，与最初的肝病变程度无关，故对慢性病毒性肝炎的分类，按病因命名为佳，如慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎等。

慢性肝炎的病变轻重不一。轻者，肝小叶结构保存完整，小叶内肝细胞坏死轻微；门管区少量慢性炎细胞浸润，及少量纤维组织增生。重者，门管区出现持续的碎片状坏死和桥接坏死，门管区周围纤维间隔或桥接纤维化形成。随着病变的进展，晚期转变为肝硬化。此外肝细胞和毛细胆管有不同程度的淤胆，小胆管增生、库普弗细胞肥大增生也较明显。

慢性肝炎的病变是一个连续动态的过程，轻、重病变之间可相互转化。慢性肝炎的炎症和纤维化程度的评估对临床治疗具有重要的意义。慢性肝炎的临床表现多样化，部分患者长期乏力、厌食、持续反复发作的黄疸、肝区不适等。有些病例直至出现腹水、消化道出血、肝功能不全时才引起注意。

慢性肝炎的转归不一，主要取决于感染病毒的类型。经适当治疗，大部分可恢复健康或病变趋于静止，症状缓解；部分病例发展为肝硬化。极少数可转为重型肝炎。

2.重型病毒性肝炎

(1)急性重型肝炎(或暴发型肝炎)

少见，起病急骤，病程短，大多为10天左右，病变严重，死亡率高。肉眼观，肝体积明显缩小。被膜皱缩，质地柔软，切面呈黄色或红褐色，部分区域呈红黄相间的斑纹状，因而又称急性黄色肝萎缩或急性红色肝萎缩。镜下，以肝细胞严重而广泛坏死(大块坏死)为特征。肝细胞坏死多从肝小叶中央开始并迅速向四周扩展，仅小叶周边部残留少许变性的肝细胞。溶解坏死的肝细胞很快被清除，仅残留网状支架。肝血窦明显扩张，充血甚至出血，库普弗细胞增生肥大，吞噬活跃。肝小叶内及门管区可见以淋巴细胞和巨噬细胞为主的炎细胞浸润。数日后网状支架塌陷，残留的肝细胞无明显再生现象。

大量肝细胞溶解坏死可导致：①胆红素大量入血引起严重的肝细胞性黄疸；②凝血因子合成障碍导致明显的出血倾向；③肝衰竭，对各种代谢产物的解毒功能出现障碍导致肝性脑病。此外，由于胆红素代谢障碍及血液循环障碍等，还可诱发肾衰竭。

本型肝炎患者大多数在短期内死亡，死亡原因主要为肝衰竭(肝性脑病)、消化道大出血、肾衰竭及DIC等。少数迁延而转为亚急性重型肝炎。

(2)亚急性重型肝炎

起病较急性重型肝炎稍慢，病程较长(数周至数月)，多数由急性重型肝炎迁延而来，少数由急性普通型肝炎恶化而来。

肉眼观，肝体积缩小，表面包膜皱缩不平，质地软硬程度不一，部分区域呈大小不一的结节状。切面见坏死区呈红褐色或土黄色，再生的结节因胆汁淤积而呈现黄绿色。

镜下特点为既有肝细胞的亚大块坏死，又有结节状肝细胞再生。坏死区网状纤维支架塌陷和胶原化(无细胞硬化)，因而使残存的肝细胞再生时不能沿原有支架排列，呈结节状。肝小叶内外可见明显的炎细胞浸润，主要为淋巴细胞和单核细胞，肝小叶周边部有小胆管增生，较陈旧的病变区有明显的结缔组织增生。如冶疗恰当且及时，病变可停止发展并有治愈可能，但多数病例发展成肝硬化。