乙型肝炎疾病进展影响因素知多少高嘉宏

高嘉宏国立台湾大学医学院 　　

　　年APASL年会上，《国际肝病》采访了高嘉宏教授，请他介绍了乙型肝炎治疗终点、疾病进展影响因素以及乙型肝炎治疗新药等内容。今天请跟随我们一起来学习哪些因素影响乙型肝炎的疾病进展。

《国际肝病》：宿主基因因素对于疾病的进展和治疗有何影响？

高嘉宏教授：与对病毒基因变异的了解相比，我们对慢性乙型肝炎患者宿主基因因素对疾病进展的影响知之甚少。有研究显示一些基因与急性HBV感染的慢性化有关。最早的报道来自于日本，Chayama教授的研究小组发现HLA-DPA1或DPB1的部分基因位点和表型与病毒持续或清除有关，可使急性感染向慢性感染转化。从我们的研究来看，HLA-DPA1或DBP1与慢性乙型肝炎患者HBsAg的转阴有关。然而我们并未发现宿主基因因素对于疾病从慢性肝炎向肝硬化的转变有影响。来自中国内地的研究者采用GWAS的方法去定位肝细胞肝癌的易感基因，发现有两个基因与肝细胞肝癌有关，一个是KIF-1B，另一个是CRHR2。这两个基因是目前为止发现的唯一与乙型肝炎相关性肝癌有关联的基因。我们需要更进一步的研究去明确疾病进展的这个灰色地带。　

《国际肝病》：血清中HBVDNA水平、基因型、自然变异对致病和治疗有何影响。 　　

高嘉宏教授：病毒因素对于疾病的影响比上面提到的宿主因素要清楚得多。最近有几篇综述，其中一篇是我总结的，都关于病毒自身对疾病的影响。这几篇综述提到的因素有：血清中HBVDNA水平、持续HBeAg阳性、C型基因型感染。基因B型和C型是亚洲最常见的病毒感染，其中基因B型与较为严重的肝脏疾病有关，例如肝细胞肝癌。越来越多的报道显示核心启动子的变异与肝细胞肝癌甚至肝硬化的进展有关。

　　以上是我们所熟知的影响疾病进展的病毒因素。而病毒因素怎样影响治疗呢？下面说说基线病毒因素的影响。例如高HBVDNA对治疗的影响，HBVDNA水平越高，抗病毒治疗的疗效越差，需要的疗程也就越长。病毒的基因型对于干扰素治疗的应答也存在影响。几个荟萃研究结果显示，病毒基因A型、B型对干扰素应答较好，而C型、D型则应答较差。

　　以上是基线因素，我会进一步阐述治疗中的影响因素。对于干扰素治疗方案，不论HBeAg阳性或阴性的患者，在治疗12周或24周，病毒HBsAg水平的下降对于血清学转换的比例和持续病毒学应答有影响。对于NUC治疗的患者，大部分研究资料提示治疗疗效与基线HBVDNA水平有关。采用NUC抗病毒治疗的患者，在治疗过程中仅有一小部分患者的HBsAg水平会快速下降，仅占10%。可能是因为HBVNA水平快速下降，这部分患者自身的免疫能力得以恢复，从而抵抗病毒感染。因此他们能获得更好的应答，甚至实现HBsAg的转阴。来自香港的研究显示，10%的患者的HBsAg能够快速降低，即便不进行治疗，10年后这部分患者的HBsAg也会消失。这部分患者仅占很小的比例，但我们可以根据病毒动力学来预测结果。 　　

《国际肝病》：抗病毒治疗的目标是最大限度地长期抑制病毒复制，从而延缓肝脏疾病的进展，减少肝硬化、肝细胞肝癌或肝衰竭的发生。然而目前对治疗终点的标准仍存在争议，您是怎样理解治疗终点的？

高嘉宏教授：我们知道，HBV自然史中，有一些标志物（反映疾病的演变过程）。治疗终点来源于疾病自然史。国际指南推荐的目标为：主要目标、中期目标和终极目标。主要治疗目标是检测不到HBVDNA以及HBeAg阳性患者的血清学转换。中期目标是肝脏纤维化甚至肝硬化的逆转。作为医生，我们不仅要治疗疾病本身，更要 　　《国际肝病》：

不同治疗方法在取得主要目标、中期目标以及长期目标方面有何区别？

高嘉宏教授：针对主要终点，干扰素等免疫调节剂或直接抗病毒药物都可以实现。以干扰素为基础的治疗，治疗疗程是固定的，经过1年的治疗约30%~40%的患者可以达到HBeAg血清学转换。而HBeAg阴性患者中存在30%~40%的复发。核苷（酸）类似物（NUC）需要维持治疗，因此疗程需要延长，如3~5年，有时甚至是不确定的，例如对于肝硬化患者。以NUC为例，我们需要随访更长时间去观察ALT和DNA水平的逐渐变化。有数据显示纤维化的组织学改变能够改善而肝硬化甚至也可以得到逆转。来自日本、香港以及台湾的数据显示，长期NUC治疗可以减少肝细胞肝癌的发病率。

《国际肝病》：对于最终的治疗目标，您提到提高患者的生存质量，具体您是怎样理解的？

　　高嘉宏教授：对于生存质量，我们的目标是减少肝硬化和肝细胞肝癌的发病率，这是额外的获益。

　　《国际肝病》：

宿主基因因素对于疾病的进展和治疗有何影响？

高嘉宏教授：与对病毒基因变异的了解相比，我们对慢性乙型肝炎患者宿主基因因素对疾病进展的影响知之甚少。有研究显示一些基因与急性HBV感染的慢性化有关。最早的报道来自于日本，Chayama教授的研究小组发现HLA-DPA1或DPB1的部分基因位点和表型与病毒持续或清除有关，可使急性感染向慢性感染转化。从我们的研究来看，HLA-DPA1或DBP1与慢性乙型肝炎患者HBsAg的转阴有关。然而我们并未发现宿主基因因素对于疾病从慢性肝炎向肝硬化的转变有影响。来自中国内地的研究者采用GWAS的方法去定位肝细胞肝癌的易感基因，发现有两个基因与肝细胞肝癌有关，一个是KIF-1B，另一个是CRHR2。这两个基因是目前为止发现的唯一与乙型肝炎相关性肝癌有关联的基因。我们需要更进一步的研究去明确疾病进展的这个灰色地带。 　　

《国际肝病》：

血清中HBVDNA水平、基因型、自然变异对致病和治疗有何影响？

高嘉宏教授：病毒因素对于疾病的影响比上面提到的宿主因素要清楚得多。最近有几篇综述，其中一篇是我总结的，都关于病毒自身对疾病的影响。这几篇综述提到的因素有：血清中HBVDNA水平、持续HBeAg阳性、C型基因型感染。基因B型和C型是亚洲最常见的病毒感染，其中基因B型与较为严重的肝脏疾病有关，例如肝细胞肝癌。越来越多的报道显示核心启动子的变异与肝细胞肝癌甚至肝硬化的进展有关。

　　以上是我们所熟知的影响疾病进展的病毒因素。而病毒因素怎样影响治疗呢？下面说说基线病毒因素的影响。例如高HBVDNA对治疗的影响，HBVDNA水平越高，抗病毒治疗的疗效越差，需要的疗程也就越长。病毒的基因型对于干扰素治疗的应答也存在影响。几个荟萃研究结果显示，病毒基因A型、B型对干扰素应答较好，而C型、D型则应答较差。

　　以上是基线因素，我会进一步阐述治疗中的影响因素。对于干扰素治疗方案，不论HBeAg阳性或阴性的患者，在治疗12周或24周，病毒HBsAg水平的下降对于血清学转换的比例和持续病毒学应答有影响。对于NUC治疗的患者，大部分研究资料提示治疗疗效与基线HBVDNA水平有关。采用NUC抗病毒治疗的患者，在治疗过程中仅有一小部分患者的HBsAg水平会快速下降，仅占10%。可能是因为HBVNA水平快速下降，这部分患者自身的免疫能力得以恢复，从而抵抗病毒感染。因此他们能获得更好的应答，甚至实现HBsAg的转阴。来自香港的研究显示，10%的患者的HBsAg能够快速降低，即便不进行治疗，10年后这部分患者的HBsAg也会消失。这部分患者仅占很小的比例，但我们可以根据病毒动力学来预测结果。

《国际肝病》：

关于HBV的根除有何最新的研究成果？

高嘉宏教授：根除HBV的障碍在于cccDNA，它持续存在于肝细胞的细胞核中，目前的抗病毒药物无法发挥作用，不过干扰素除外，因为干扰素可以调节自身免疫从而清除被感染的肝细胞。通过清除感染的肝细胞来控制病毒时、也就清除了cccDNA。

　　对于NUC的治疗，研究资料显示HBsAg消失的比例是非常小的，尤其是亚裔患者。这也反映了即便使用最强而有力的抗病毒药，例如恩替卡韦或替诺福韦，cccDNA依然会持续存在。

　　在未来，我们能否根除cccDNA？对此有不同的策略，例如目前正在进行的一个研究是干扰素联合NUC，如替诺福韦或恩替卡韦治疗，同时给药或序贯给药。早期的数据已经有了一些成果。如果采用序贯治疗，当患者的HBeAg和HBsAg下降，那么换用聚乙二醇干扰素继续治疗。患者有可能会有较高的HBeAg血清学转换率甚至实现HBsAg的消失。这个新的发现需要在不同地区以及更多中心进一步研究来验证。

　　上面介绍的是现有抗病毒药物的联合治疗。未来，有一些新的HBV治疗药物正在研究过程中，比如最近HBV受体（NTCP）的发现，为非NUC抗病毒药物提供了可能。类似的新药像Myrcludex-B，就是一种HBV受体阻断剂。它可以阻断HBV与肝细胞结合的受体。目前正处于早期的临床研究中，还有一些药物可以抑制HBsAg的释放，或阻断核心病毒衣壳的聚合。其中一些药物已经开始了临床前或I期临床研究，我们需要等待更准确的研究数据。

　　第二类药物是是非干扰素类免疫调节剂。众所周知，HBV感染的疾病进展是由免疫介导的，机体免疫系统可以控制病毒并且可以产生持续的应答来获得停药的机会。目前有关于TLR-7激动剂的研究已经进入了I期或II期临床试验阶段。研究显示这些口服药物能够提高固有免疫能力，可以更有效地控制病毒，在一些动物（如黑猩猩）研究中观察到HBVDNA水平和HBsAg的下降。有一些治疗性疫苗的研究也取得了进展。在未来，我们可以将这类药物投入使用。在我看来，根除cccDNA我们仍然有许多工作要做，需要更多的努力。