APDW2015亚洲慢性乙型病毒性肝

年12月4日，在台北国际会议中心召开的亚太消化疾病周（APDW）会上，来自亚太各个国家和地区的教授学者就目前亚洲慢性乙型病毒性肝炎治疗方法的优化问题发表了看法，下面让我们一起来看看。

当前治疗无法满足要求

来自台湾大学医学院的LIU教授认为，近几十年，对慢性乙肝病人的自然病程或治疗情况的数据收集有了很大进步，但当前的治疗水平仍无法满足要求。目前仍需新的治疗药物或策略以便对慢性乙肝进行更好地控制。

现在已经出现了一些新的治疗方式，也有一部分已经开始临床前或早期临床试验。其中比较热门的治疗方案是治疗初期接受核苷类似物（NUC），治疗中期添加或更换为聚乙二醇修饰重组人干扰素（Peg-IFN），临床试验效果较为理想。新方案的主要目的是提高疗效、降低耐药率以及缩短疗程。已经有与预后有关的分子标志物被识别，有助预后的判断。这些标志物将有利于我们发展出个性化的疗法。

关于Peg-IFN用法的最新发现

泰国PrinceofSongkla大学医学院TeerhaPiratvisuth教授提到，Peg-IFN是治疗慢性乙肝的一线药物。48周的Peg-IFN治疗在HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙肝病人的持续病毒应答率分别为33%和24%。

基线指导治疗和应答指导治疗均有报道可以提升治疗效果。根据基线指导法，较低的HBVDNA水平、较高的血浆ALT水平、HBV基因型为A或B以及较低的HBsAg水平均提示较好的pegIFN治疗效果。

研究认为，ALT超过基线5倍ULN并且HBVDNA小于10logcps/ml的慢性乙肝病人的HBeAg血清转换率达到52%，而那些ALT较低且HBVDNA较高的患者的HBeAg血清转换率只有32%。

Peg-IFN的疗效的预测指标包括HBVDNA、ALT、HBsAg。研究发现ALT骤升后4周内HBsAg下降超过0.5logIU/ml的患者HBsAg转阴率达到64%，在治疗的第12周和24周较低的HBsAg水平意味着较好的疗效（在12周或24周HBsAg小于IU/ml者有55%的HBeAg血清转换率和11%的HBsAg转阴率）。

对于所有HBV基因型HBeAg阳性者，在治疗24周时HBsAg大于2万IU/ml提示HBeAg转阴率极低，若同时HBVDNA小于IU/ml提示治疗基本无效可作为停止用药指标，阴性预测值为97%。

对于48周Peg-IFN治疗后只有部分应答的患者，延长疗程可以提升应答水平。对于HBeAg阴性的患者，治疗第12周和24周HBsAg下降超过10%者，在治疗后第5年复查时有42%获得了持续性病毒应答（HBVDNA2万IU/ml），22%获得HBsAg转阴。将疗程延长至96周后获得持续应答者达到80%。而第12周HBsAg无下降并且HBVDNA下降少于2logcps/ml者可认为治疗无效，是停药指标。

近期的一些研究表示Peg-IFN和NUC联合使用治疗慢性乙肝效果较好。HBeAg阳性患者在接受恩替卡韦12周治疗后如果HBVDNA小于cps/ml，改用Peg-IFN完成剩余疗程将有更好的HBeAg血清学转换率和HBsAg转阴率。而药物联合治疗比单药治疗有更高的HBsAg转阴率。

最后TeerhaPiratvisuth教授得出结论，建立基线或监测应答可指导优化慢性乙肝的治疗，其中联合用药效果良好，但还需进一步研究完善个体化治疗策略。

NUC治疗方案的更新

香港中文大学医学院WONG教授表示，口服NUC是治疗慢性乙肝使用最普遍的处方药。与干扰素类药物相比，NUC使用更加方便。其副作用少，且多数情况下抑制乙肝病毒效果良好。经过长期用药，多数患者出现肝细胞坏死性炎和肝小叶结构破坏。超过70%的伴有代偿性肝硬化患者5年内病情能够得到一定程度逆转。这相当于降低了肝硬化并发症和肝细胞癌变风险，同时提高了生存率。

然而，虽然使用NUC的病人较不用药的病人HBeAg血清转换率更高，但这效果可能来自抑制病毒的间接效应。换句话说，NUC没有直接的免疫调节作用。所以，HBsAg转阴在NUC治疗中很少发生，停药后病毒复发很常见。

在新疗法出现之前，多数病人需要接受长期的NUC治疗。在过去，耐药是个大问题。但现在使用的一线药替诺福韦和恩替卡韦已将耐药率降低很多。临床试验数据提示NUC的安全使用时限很长。另一个副作用是骨骼毒性，仍待解决。

NUC的出现改变了慢性乙肝的治疗方法。下一步就是找到使HBsAg转阴并且获得持续性病毒学应答的方法。目前的数据提示Peg-INF与NUC联用效果较好，而且已经有很多研究在尝试更多不同方法杀灭HBV病毒。

提升疗效的新方案

韩国延世大学医学院Ahn教授认为，HBV感染是国际上重要的卫生问题，尤其在亚太地区人口众多这个问题更加严重。它可以导致进展性的肝脏纤维化并最终导致肝硬化，使肝细胞癌发病率明显增加。

过去20年间，乙型肝炎的治疗水平一直在进步，现已获得批准的慢性乙肝治疗药物已经有7种：2种干扰素和5种核苷（酸）类似物（拉米夫定、替比夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替诺福韦）。虽然抗病毒药物的使用能使多数病人的HBV病毒复制被抑制，但长期用药情况下，HBsAg转阴率仍然很低（5年内少于10%）。

目前已经有几种提升HBsAg血清转化率的方案出现，包括延长Peg-INF的使用时间至96周，在NUC治疗中添加Peg-INF，把NU替换为Peg-IFN等，但结果并不令人满意。Ahn教授表示，希望通过对病毒复制的各个步骤及病毒宿主之间的相互作用研究，研制出新的抗病毒方法。

现在彻底清除慢性乙肝患者体内病毒的新型治疗模式已经引入，治疗的靶点不仅是病毒还包括对病毒生存起重要作用的宿主细胞因子。这涉及到各种治疗疫苗、si-RNA、TLR-7通路激活物、HBV受体抑制剂、重组免疫球蛋白。新出现的几种药物与现有药物相结合将明显提升HBsAg转阴率。

编辑：王妍

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