免疫抑制剂可增加隐匿性乙肝病毒感染再活动

既往我们认为在急性乙肝病毒（HBV）感染后，随着乙肝表面抗原的消失，乙肝病毒也即被清除了，但目前观点认为这些血清中HBV表面抗原（HBsAg）阴性但肝细胞中仍存在着HBVDNA的患者是隐匿性HBV感染者。

隐匿性HBV感染通常伴随着乙肝核心抗体（HBcAb）和/或乙肝表面抗体（HBsAb），但有些患者病毒血清学标志物也可能均为阴性。通常我们判定以下情况为隐匿性HBV感染再活动：患者血清中HBVDNA水平突然升高或原本HBsAg阴性的患者体内重新出现HBsAg。

隐匿性HBV感染再活动可在血清HBVDNA水平升高后几个月或更长时间发展为临床肝炎，隐匿性HBV感染再活动的患者一旦出现肝炎症状，其死亡率是非常高的。与急性乙型肝炎或其他类型的肝炎相比，因隐匿性HBV感染再活动引起的肝炎更易出现重症肝功能衰竭和死亡。

因此，目前推荐对所有接受免疫抑制或免疫调节治疗的患者进行HBsAg和HBcAb、HBsAb的筛查并定期对HBsAg阴性但存在HBcAb和/或HBsAb的患者进行血清HBVDNA水平的监测。

虽然地域、遗传背景、潜在的疾病和治疗被认为是与隐匿性HBV感染再活动有关，但隐匿性HBV感染再活动的危险因素目前仍不明确。免疫抑制或免疫调节治疗均可能通过改变HBV引起机体免疫应答和免疫耐受之间的平衡从而引起HBV的再活动以及肝炎的发生。

近期，来自日本的Kato等人对风湿科常用的生物和非生物免疫抑制剂治疗引起隐匿性HBV再活动的风险进行了总结，其研究结果发表在RheumatolInt杂志上。

糖皮质激素的使用被认为是HBV再活动的危险因素，但糖皮质激素单药治疗，尤其是低剂量、短时间使用基本不会引起隐匿性HBV感染再活动。

甲氨蝶呤被认为是慢性和隐匿性HBV感染再活动的危险因素。小剂量甲氨蝶呤单药治疗会引起隐匿性HBV感染再活动，但有更多的研究报道隐匿性HBV感染再活动发生于甲氨蝶呤与糖皮质激素联用过程中。特别值得注意的是，重症乙型肝炎发生于甲氨蝶呤停用后，这提示甲氨蝶呤在HBV引起特异性细胞毒T细胞应答和肝炎发生中的抑制作用。

虽然大样本对照研究表明，TNF抑制剂并不增加隐匿性HBV感染再活动的风险，但有多项病例报道，患者在抗TNF治疗包括TNF单药治疗后出现隐匿性HBV感染再活动。有研究显示，TNFα可抑制HBV的复制并促进HBV特异性细胞毒T细胞应答，但在TNF抑制剂治疗过程中有时HBsAb水平会降低。此外，抗TNF治疗与外周血中CD27+记忆B细胞减少有关。综合评估，TNF抑制剂具有引起隐匿性HBV感染再活动的潜在风险。

利妥昔单抗被广泛认为是隐匿性HBV感染再活动的危险因素。

目前，仍然不是很明确使用阿巴西普是否会增加隐匿性HBV感染再活动的风险。

虽然到目前为止有3项病例报道，患者在托珠单抗治疗后出现隐匿性HBV感染再活动，但IL-6在HBV引起的免疫应答中的具体作用仍是不明确的。

有两项病例报道，患者使用ustekinumab后出现隐匿性HBV感染再活动。目前还没有关于anakinra、canakinumab、secukinumab或托法替尼使用后引起隐匿性HBV感染再活动的报道。他克莫司是HBV感染（慢性或隐匿性）再活动的危险因素，而环孢素并不增加HBV感染再活动的风险。隐匿性HBV感染再活动与使用钙调磷酸酶抑制剂之间的关系仍需进一步的研究来证明。有研究已证明环磷酰胺具有增加隐匿性HBV感染再活动的潜在风险。体外研究表明霉酚酸酯可抑制HBV的复制。

由于目前近50%的风湿科医生只根据HBsAg来对患者进行乙肝的筛查，同时每月定期监测HBVDNA的费用和预防性抗乙肝病毒治疗的费用均较高，那么在没有对风湿病患者进行正确合理的筛查、监测和预防性治疗的情况下，我们该如何预防隐匿性HBV感染再活动的发生？

最近的研究可给我们一些提示：

1、根据HBVDNA的检测结果表明，虽然患者体内存在HBVDNA，但患者血清丙氨酸转氨酶（ALT）仅轻度升高，有时甚至是在正常范围内；

2、免疫抑制剂尤其是甲氨蝶呤减量或停用有时会诱发乙肝再活动的发生，因此，推荐在使用免疫抑制剂期间即使ALT在正常范围内也应密切监测血清ALT水平，如果ALT水平增高，推荐暂时不要停用免疫抑制剂直至HBV再活动的可能性被排除。

一项流行病学调查结果显示，在23名采用利妥昔单抗治疗后发生隐匿性HBV感染再活动的患者中，有5名患者出现了重症肝功能衰竭并且其死亡率为%。使用其他生物制剂、甲氨蝶呤和激素后发生隐匿性HBV感染再活动的最终结局目前仍不明确。

隐匿性HBV感染再活动是免疫抑制治疗过程中出现的一种严重但又是可预防的并发症。所有的风湿病医生应该要掌握其发病机制和风险评估，从而为风湿病患者提供最好和最安全的治疗。

编辑：杨洁