独家分享天然来源的乙型和丙型肝炎病毒抑

　　作者：姜坤，曲世津，谭昌恒作者单位：中国科学院上海药物研究所天然药物化学研究室信息来源：《药学进展》年第1期病毒性肝炎是一种由肝炎病毒引起的以肝脏病变为主的传染性疾病。按照病原学分类，目前已确定5种肝炎病毒类型，对应于甲、乙、丙、丁和戊型病毒性肝炎。其中，乙型和丙型肝炎属非自限性疾病，发病率高，如未得到及时、有效、规范的治疗，病情可进一步发展为肝硬化甚至肝癌，严重危及患者生命。据世界卫生组织（WHO）统计，全球乙肝病毒（hepatitisBvirus,HBV）感染者约有20亿人，慢性乙肝患者超过2.4亿人；丙肝病毒（hepatitisCvirus,HCV）感染者每年新增万人，全球慢性丙肝患者约1.5亿人；每年死于与HBV和HCV相关的肝脏疾病的患者约为78万和50万人。我国是乙肝和丙肝的高发地区，据中国疾病预防控制中心的统计，我国乙肝病毒携带者约万人，其中约万人为慢性乙肝患者；丙肝病毒感染者约有万人，其中约万人为慢性丙肝患者。每年约33万人死于乙肝或丙肝感染导致的肝硬化和原发性肝癌。目前临床治疗慢性乙肝的药物主要以干扰素（interferon,IFN）联合核苷（nucleoside）类药物，如拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦酯和克拉夫定等为主，由于IFN的较低治疗率和严重副反应以及核苷类药物耐药性的发生，使得这些药物在临床上的应用受限。慢性丙肝的临床治疗在近5年来有了革命性的进展，美国、欧洲和日本先后批准了若干丙型肝炎治疗药物上市，包括boceprevir（Victrelis?,Merck,年）、telaprevir（Incivek?,Vertex,年）、sofosbuvir（Sovaldi?,Gilead,年）、simeprevir（Olysio?,Janssen,年）、sofosbuvir+ledipasvir（Harvoni?,Gilead,年）、daclatasvir（Daklinza?,Bristol-MyersSquibb,年）、daclatasvir+asunaprevir（Daklinza?/Sunvepra?,Bristol-MyersSquibb,年）和ombitasvir+paritaprevir+ritonavir+dasabuvir（ViekiraPak?,Abbvie,年）。这些药物直接抑制HCVRNA基因组复制的关键酶，如NS5B聚合酶、NS3/4A丝氨酸蛋白酶和NS5A蛋白，从而抑制HCV的复制，取得了骄人的临床治疗效果。不过因这些药物价格昂贵，而且均尚未进入国内市场，中国患者还只能采用传统的干扰素联合核苷（利巴韦林）的方法治疗。我国的中医药有着悠久的历史，积累了丰富的中草药治疗肝脏疾病的临床经验。天然产物提供的结构多样性往往超出人类的想象力，是新药研发的一个重要来源。从传统的中药和天然产物中寻找有效成分治疗病毒性肝炎已成为研究热点。本文就近10年来抗肝炎病毒，尤其是抗乙型和丙型肝炎病毒的中药和天然产物的有效成分的研究进展作一综述。1以中药有效成分研制的治疗慢性肝炎的临床药物很多中草药，如叶下珠、水芹、甘草、诃子、车前草、覆盆子和垂盆草等，被广泛应用于黄疸性肝炎和乙肝的临床治疗。我国药物学家以传统医药的临床经验为依据，对一些传统的保肝护肝的中药进行了药效物质基础研究，得到了许多能有效治疗肝炎的活性天然成分（化合物1~16，结构式见图1），在此基础上成功研制开发出一些具有抗肝炎病毒活性或者肝保护作用的天然药物，一直作为肝炎治疗的一线药物（见表1）。不过，这些天然或源于天然的化合物大部分并不是直接作用于肝炎病毒，而主要是针对肝损伤的修复，在临床上一般作为肝炎的辅助治疗药物。联苯双酯（bifendate,1）和双环醇（bicyclol,2）是谢晶曦和刘耕陶等（药学学报，年；中国新药杂志，1年）根据传统保肝中药五味子（Schisandrachinensis）的保肝有效成分五味子甲、乙、丙素（schizandrinsA-C,3~5）研制的肝炎治疗药物，临床用于慢性迁延型肝炎伴丙氨酸氨基转移酶（alanineaminotransferase,ALT）升高者，也可用于治疗化学毒物、药物引起的ALT升高。水飞蓟素（silymarin）是从菊科药用植物水飞蓟（Silybummarianum）的种皮中提取所得的黄酮苯丙素类型的多种异构体，包括水飞蓟宾（silybinsAandB,6a和6b）、异水飞蓟宾（isosilybin,7）和水飞蓟亭（silychristin,8）。水飞蓟宾（6）是水飞蓟素的主要活性成分，有明显的保护和稳定肝细胞的作用，用于治疗急慢性肝炎、肝硬化、肝中毒等疾病。甘草甜素（甘草酸，glycyrrhizicacid,9）是中药甘草甜味的有效成分，可促进胆色素代谢，降低转氨酶，同时具有抗炎、抗过敏及保护膜结构等作用。甘草次酸（glycyrrhetinicacid,10）是甘草酸在体内的代谢产物，同样具有抗炎、抗溃疡、抗肝炎病毒、降血脂、防治肿瘤、促进胰岛素吸收等多方面作用。其他中药成分，如葫芦科植物甜瓜的果梗瓜蒂（Cucumismelo）的主要成分——葫芦素B和E（cucurbitacinsB/E,11~12），苦参（Sophoraflavescens）的保肝活性成分苦参碱（matrine,13）和氧化苦参碱（oxymatrine,14），女贞子（Ligustrumlucidum）中的齐墩果酸（oleanolicacid,15）和熊胆中的熊去氧胆酸（ursodeoxycholicacid,16），也用于肝炎的辅助治疗（肖小河等，中国中药杂志,1年）。2直接作用于乙肝病毒的天然化合物及衍生物在我国乙型肝炎治疗药物中，中药制剂一直占据品种和数量上的优势，但从临床疗效、品种销量和附加值看，中药制剂又处于相对的劣势地位，原因主要在于大部分中药制剂并不直接对抗HBV。根据抗病毒作用方式的不同，可将HBV抑制剂分为靶向HBV抗原（HBsAg和HBeAg分泌）和靶向HBVDNA复制的抑制剂两大类；根据化学结构式的不同，可将直接作用于乙肝病毒的抑制剂分为酚类（多酚类）、萜类、生物碱和氨基酸类化合物。2.1酚类和多酚类化合物酚类和多酚类化合物，包括含有酚单元的酚酸、苯丙素、香豆素、黄酮、木脂素和单宁（鞣质）等类型的化合物，是最常见的天然产物结构类型。这类结构由于有易被氧化的酚基团，容易捕获体内的氧自由基而具有抗氧化活性。一些酚类化合物也表现出很强的抗HBV活性（结构式见图2）。9年左建平和赵维民课题组对咖啡豆的主要成分绿原酸(chlorogenicacid,17)及其相关结构咖啡酸(caffeicacid,18)和奎尼酸(quinicacid,19)进行了体内外抗HBV活性研究。体外的HBV转染的HepG2.2.15细胞实验表明，化合物17~19显著抑制HepG2.2.15细胞内HBVDNA的复制[IC50分别为1.6、0.7和1.3μmol·L-1，选择性指数（SI）均大于]；HBV感染的家鸭模型实验表明，化合物17能显著降低鸭血清中DHBV（duckhepatitisBvirus）DNA的水平。年陈纪军课题组从蒿属植物茵陈蒿（Artemisiacapillaris）分离得到绿原酸的类似物20~23，同样具有显著的抗HBV活性，抑制HBVDNA复制的IC50分别为7.3、6.1、6.4和9.8μmol·L-1，SI均高于.0。绿原酸（17）和异绿原酸（20）分子中的羧酸甲酯化后，活性明显下降（IC50分别为.3和.7μmol·L-1），表明游离羧基是绿原酸类化合物抗HBV必需的活性基团。Clausenidin（24）和nordentatin（25）是吴天赏课题组从芸香科植物假黄皮（Clausenaexcavata）分离得到的苯并吡喃香豆素，具有显著的抑制HepA2细胞HBsAg分泌活性，EC50分别为1.88和6.38μmol·L-1，它们的结构修饰物26和27抑制HBsAg的EC50分别为1.34和1.14μmol·L-1，不过香豆素24~26具有较强的细胞毒性。鞣花酸（ellagicacid,28）是一个二聚的没食子酸(29)内酯，其抗HBeAg分泌的EC50为0.23μmol·L-1(SI=.5)。6年Lee等比较了单宁化合物五没食子酰葡萄糖（30）和没食子酸（29）的抗HBV活性差异，结果显示化合物30抑制HBVDNA复制的效果远强于没食子酸（IC50分别为1.1和58.8μmol·L-1），据此认为化合物30抗HBV并不是以单一的没食子酸模式起作用。7年郭青龙和尤启东课题组研究了中药黄芩的主要成分汉黄芩素（wogonin,31）的体内外抗HBV活性。结果显示，黄酮化合物31在鸭模型中抑制鸭HBVDNA复制的IC50为2.0μmol·L-1，体外抑制HepG2.2.15细胞HBsAg和HBeAg分泌的EC50均为14.1μmol·L-1。年吴永昌课题组从阔叶山麦冬（Liriopeplatyphylla）分离得到高异黄酮（32），其抑制HBsAg和HBeAg分泌的EC50分别为12.7和8.6μmol·L-1（SI分别大于2.6和3.9）。抗HBV作用机制研究表明，化合物32可以通过NF-kB信号通路，反馈抑制HBVDNA的复制。MulberrofuranG（33）分离于桑属植物桑（Morusalba）的根皮，是一个由查尔酮和异戊二烯取代的二苯乙烯聚合而成的新骨架化合物，其抑制HBVDNA复制的IC50为4.0μmol·L-1（SI=2.0）。4-芳基萘内酯型木脂素赛菊芋黄素（helioxanthin,34）及其衍生物35具有显著的抗HBV活性，并且化合物34和35对拉米夫定耐受的HBV更敏感。联苯型木脂素厚朴酚（magnolol,36）和和厚朴酚（honokiol,37）是中药厚朴的主要成分，临床上用于抗炎和抗菌。抗HBV活性研究表明，化合物36抑制HBsAg和HBeAg分泌的EC50分别为2.0和3.8μmol·L-1（SI分别为31.4和16.9），抑制HBVDNA复制的IC50为8.7μmol·L-1（SI=7.3）；化合物37抑制HBsAg和HBeAg分泌的EC50分别为3.1和4.7μmol·L-1（SI分别为21.5和14.2）。年李俊课题组从鹊肾树（Streblusasper）的根中分离到一个氧化型厚朴酚的二聚体strebluslignanolG（38），其抗HBV活性与化合物36相当，抑制HBsAg和HBeAg分泌的EC50分别为1.6和3.2μmol·L-1（SI分别为74.9和36.5），抑制HBVDNA复制的IC50为9.0μmol·L-1（SI=13.1）。

[专家介绍]谭昌恒：现为中国科学院上海药物研究所研究组长、研究员，中国科学院大学教授，上海市药学会天然药物专业委员会委员。从事药学基础和新药开发研究，包括中草药、民间药和其他天然产物的生物活性物质发现研究，天然活性成分的构效关系和新药开发研究。主持完成国家科技重大专项、“”计划、“十一五”国家科技支撑计划和国家自然科学基金等多个项目的研究，发表学术论文篇，SCI论文75篇，专著3部，申请中国发明专利和PCT专利12项，已授权6项。

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