指南速览慢性肾脏病合并丙型肝炎病毒感

本文来源：中华传染病杂志,,37(5):-.

慢性肾脏病(chronickidneydisease，CKD)是我国重要的公共健康问题，流行率约为10.8%，据此推算，我国成人CKD患者约1.2亿。根据肾小球滤过率估算值(estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR)，CKD可分为1～5期。CKD患者免疫功能低下，易受细菌、病毒和其他病原体感染，特别是HCV感染在CKD人群中更为高发，血液透析等高危因素进一步增加了HCV感染的风险。一旦感染HCV，长期慢性感染可进一步导致肝硬化与肝癌，及时清除HCV的抗病毒治疗可以阻止疾病的进展并降低远期并发症的发生。

长效干扰素联合利巴韦林是传统的抗HCV方案，但由于治愈率较低且不良反应率较高而限制了其临床应用。近年来直接抗病毒药物(direct-actingantiviralagent，DAA)问世并广泛应用于临床，具有治愈率高、疗程短，以及不良反应少等优点，亦可用于HCV感染的CKD患者而使患者获益。

DAA治疗慢性HCV感染的方案需要根据药物特性，以及CKD患者的特殊性制定。为了帮助我国肾脏科医师掌握CKD和血液透析患者合并HCV感染的监测、评估，掌握DAA治疗剂量、疗程和注意事项等，我国部分肾脏病学专家和感染病学专家联合编写了本专家共识，供大家在临床实践中参考。

一、HCV病原学

及其流行病学特点

HCV属于黄病毒科肝炎病毒属，传播途径以血液传播为主。HCV尚无有效疫苗预防，只能通过对高危人群的筛查、治疗、管理，以及切断传播途径来及时治疗HCV感染进而减少HCV的传播。HCV临床根据基因组测序至少可分为6种基因型(genotype1～6，GT1～6)，每种基因型又细分为多种基因亚型。中国约有万例HCV感染者，基因型以1b型和2a型为主，占比分别为56.8%和15.2%。HCV基因型与疾病进程预后，以及治疗方案的选择有关。

HCV暴露后1～3周外周血可检测到HCVRNA，3个月后约90%患者可出现HCV抗体，部分患者可出现自发性病毒清除。病毒血症持续6个月以上可诊断为慢性HCV感染，HCV感染慢性化率为55%～85%。急性HCV感染患者的症状较为隐匿，临床诊断困难。慢性HCV感染进展缓慢，感染后20年内肝硬化发生率为5%～15%。30年内肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)发生率为1%～3%，肝硬化患者HCC年发生率上升至2%～4%。CKD和终末期肾脏病(endstagerenaldisease，ESRD)患者HCV感染率为2.6%～22.9%，显著高于普通人群；同时HCV感染是发生CKD，以及进展为ESRD的高危因素。

二、CKD患者

合并HCV感染的筛查

CKD患者是HCV感染的高危人群，应常规进行HCV的筛查。

推荐意见1：建议对所有CKD患者进行HCV筛查，实现对HCV感染的早期发现和及时治疗。HCV血清学检测主要包括ELISA检测抗HCV和采用分子生物学方法对HCVRNA作核酸定量检测(nucleicacidtest，NAT)。

抗HCV检测成本低，适合大规模筛查；HCVRNA定量检测是确诊HCV现症感染，以及抗HCV假阴性患者(如HIV感染，血液透析等免疫力低下人群)的确诊方法。抗HCV与HCVRNA定量检测结果解读见表1。

表1血清或血浆抗HCV与HCVRNA检测结果及其临床意义

抗-HCV

HCVRNA

临床意义

阴性

阴性

未感染HCV

阴性

阳性

1.急性感染血清学窗口期2．免疫力低下人群(HIV感染，血液透析患者等)，HCV感染，出现抗HCV假阴性结果

阳性

阳性

急性或慢性HCV现症感染

阳性

阴性

既往有HCV感染，自发或经治疗清除了病毒

注：HCV为丙型肝炎病毒；HIV为人类免疫缺陷病毒

推荐意见2：血液透析是HCV感染高危因素，我国血液透析患者抗HCV流行率约9.9%，感染风险随透析时间延长逐年上升。推荐所有血液透析患者应至少每6个月进行1次抗HCV的筛查，以保证早期检出HCV感染和及时进行治疗，并能够监测透析相关HCV的传播。腹膜透析患者HCV感染的风险是否增加尚不得而知，但建议开始腹膜透析时也应进行抗HCV筛查。

抗HCV阳性患者应进一步作HCVRNA定量检测，对于HCV急性感染窗口期或免疫力低下可能导致假阴性的患者应直接进行HCVRNA定量筛查。对于抗HCV阳性而HCVRNA已检测不到的患者，由于存在血液透析等高危因素，仍需要每6个月复查HCVRNA评估再感染的风险。ALT检测有助于早期发现新发感染，ALT不明原因升高的患者可考虑直接进行HCVRNA定量检测以筛查HCV感染。

推荐意见3：新发HCV感染应强制上报有关卫生行政部门。由于HCV血清学变化存在窗口期，筛查频率应增加至每3个月1次，直至再无新发病例发生。任何新发或既往诊断的慢性HCV感染者均应考虑接受抗病毒治疗。

三、抗HCVDAA的应用

国际指南推荐的DAA方案在我国上市情况，包括作用靶点、剂量、疗程和注意事项见表2。这些药物已在Ⅲ期临床研究，以及真实世界研究中证实了对慢性HCV感染的有效性和安全性，包括合并CKD或血液透析患者。

表2国际指南推荐的直接抗病毒药物方案在我国上市情况(按上市时间先后)

编号

药物

作用靶点

用法用量

注意事项

1

阿舒瑞韦(asunaprevir,ASV)

NS3/4A

阿舒瑞韦胶囊1粒，2次/d；达拉他

用于基因1b型；禁用于失代偿期肝硬化；

达拉他韦(daclatasvir,DCV)

NS5A

韦片1片，1次/d，疗程24周

治疗前需检测NS5A基因多态性

2

帕利瑞韦(paritaprevir,PTV)

NS3/4A

奥比帕利片(复合制剂)2片，1次/d；

用于基因1型，禁用于失代偿期肝硬化；

奥比他韦(ombitasvir,OBV)

NS5A

达塞布韦片1片，2次/d，疗程12周

需随餐服用

达塞布韦(dasabuvir,DSV)

NS5B

利托那韦(ritonavir,r)

增效剂

3

格拉瑞韦(grazoprevir,GZR)

NS3/4A

格拉瑞韦/艾尔巴韦片(复合制剂)1片，

用于基因1、4型；禁用于失代偿期肝硬化

艾尔巴韦(elbasvir,EBR)

NS5A

1次/d，疗程12周

4

维帕他韦(velpatasvir,VEL)

NS5A

索磷布韦/维帕他韦片(复合制剂)1片，

用于基因1～6型；成分含索磷布韦，肾脏

索磷布韦(sofosbuvir,SOF)

NS5B

1次/d，疗程12周

安全性未知，不推荐用于严重肾功能不全

5

来迪帕韦(ledipasvir,LDV)

NS5A

索磷布韦/来迪帕韦片(复合制剂)1片，

用于基因1～6型；成分含索磷布韦，肾脏

索磷布韦(sofosbuvir,SOF)

NS5B

1次/d，疗程12周

安全性未知，不推荐用于严重肾功能不全

6

格卡瑞韦(glecaprevir,GLE)

NS3/4A

格卡瑞韦/派仑他韦(复合制剂)3片，

用于基因1～6型

派仑他韦(pibrentasvir,PIB)

NS5A

1次/d，疗程8～16周

7

伏西瑞韦(voxiprevir,VOX)

NS3/4A

国内即将上市

用于基因1～6型；成分含索磷布韦，肾脏

维帕他韦(velpatasvir,VEL)

NS5A

安全性未知，不推荐用于严重肾功能不全

索磷布韦(sofosbuvir,SOF)

NS5B

虽然DAA治疗方案相对比较安全，Ⅲ期临床研究中普通人群甚至晚期CKD人群的不良反应发生率较低，且与安慰剂相似，但在使用过程中仍需要注意以下问题，必要时咨询感染科医师。

推荐意见4：含NS3/4A蛋白酶抑制剂的方案禁用于肝硬化失代偿期患者，治疗过程中需要监测肝功能等指标。索磷布韦经肾脏代谢，不推荐用于严重肾功能不全患者，使用过程中需要监测肾功能。

推荐意见5：应用DAA前需评估与其他药物同服时的药物相互作用(drug-druginteraction，DDI)。CKD患者合并糖尿病、高血压、高脂血症等疾病而合并用药时，治疗前和治疗过程中需要进行DDI管理。

推荐意见6：对于合并HBV感染者，DAA治疗可能导致HBV再活动，需要联合感染科医师评估HBV感染情况采取相应的临床干预措施。

四、CKD合并

HCV的治疗前评估

推荐意见7：HCV抗病毒治疗前应进行HCV病原学检测和肝脏疾病严重程度的评估。所有抗HCV阳性的CKD患者均应进行HCVRNA定量检测确定是否为现症感染，HCVRNA阳性患者均可考虑抗病毒治疗。HCVRNA定量检测可确定有无治疗适应证并用以评估治疗后的病毒应答情况。应用DAA治疗前检测HCV基因型有助于治疗方案的选择，以及预后的判断，如基因型为GT1b的患者可选择的治疗方案更多，而GT3型相比其他基因型的复发率更高，建议与感染科协同制定方案与疗程。除了阿舒瑞韦/达拉他韦方案外，其他DAA方案治疗前无需检测基线病毒耐药变异。

推荐意见8：肝脏疾病严重程度主要评估肝纤维化程度。有无肝硬化对评估疾病严重程度和预后有重要意义。评估手段包括肝脏活组织检查、非侵入性检测，以及影像学检测。有条件医疗机构可选择FibroScan检测肝脏弹性硬度或行肝脏活组织检查，可准确区分进展期肝纤维化和肝硬化。影像学检查如超声、CT等可发现占位性病变，用以鉴别诊断HCC。治疗中检测ALT水平可监测DAA方案中蛋白酶抑制剂成分的潜在肝损害。

推荐意见9：需要对肾功能，以及合并HBV感染状况进行评估。肾功能评估包括eGFR和尿蛋白水平的测定，可根据评估结果选择合适的抗病毒方案。HBV与HCV均为血源传播性疾病，合并感染患者的HBV常处于低复制状态，但在抗HCV治疗后可出现HBV复制水平升高。推荐合并HBV感染者在进行HCV治疗前常规评估HBsAg和HBVDNA等乙型肝炎病毒学指标。符合HBV治疗指征时，需要使用核苷(酸)类似物抑制HBV的复制；治疗中推荐监测肝功能和HBVDNA，预防CHB急性发作甚至肝衰竭的发生。

五、CKD合并HCV患者的治疗

HCVRNA阳性患者应进行抗病毒治疗，但晚期肾功能不全患者需要评估预期寿命，以及治疗带来的潜在获益。既往长效干扰素联合利巴韦林方案因疗程长、不良反应大、疗效相对较低，以及适用人群范围小等原因已不作为一线治疗方案，目前国际指南推荐全口服DAA为CKD合并HCV感染者的一线抗病毒治疗方案。

推荐意见10：DAA治疗方案需要根据eGFR水平进行选择。eGFR≥30mL/(min·1.73m2)的CKD患者选择的DAA方案与普通人群相同，且无需调整剂量。但使用含索磷布韦方案时，需要监测eGFR。eGFR30mL/(min·1.73m2)的CKD患者需要谨慎选择DAA方案。索磷布韦主要通过肾脏代谢，目前指南仅推荐用于eGFR≥30mL/(min·1.73m2)的严重肾功能不全患者。其他国内已经上市的格拉瑞韦/艾尔巴韦、奥比帕利/达塞布韦、阿舒瑞韦/达拉他韦方案，以及即将上市的格卡瑞韦/哌仑他韦方案均能安全用于进展期CKD合并HCV感染的患者。

推荐意见11：对于严重肾功能不全(CKD4～5期)患者的药物选择应根据肾功能状况来考虑。表3列出了ESRD患者(包括血液透析或腹膜透析)可选择的治疗方案，DAA方案的选择同样应基于HCV基因(亚)型、治疗史、药物相互作用、肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate，GFR)、肝纤维化等级，以及合并症等综合考虑，对于ESRD患者应选用不含利巴韦林的方案。基因型为GT1b的患者可选择的治疗方案较多，而其他基因型(如GT2、GT3、GT5、GT6)感染可等待后续DAA方案(如格卡瑞韦/哌仑他韦)上市后进行治疗。

表3严重肾功能不全(CKD4～5期)患者推荐HCV治疗方案

分期

基因型

推荐方案

可选方案

CKD4～5期[eGFR30mL/(min·1.73m2)]

1a

格拉瑞韦/艾尔巴韦

奥比帕利/达塞布韦

包括血液透析或腹膜透析患者

格卡瑞韦/哌仑他韦

1b

格拉瑞韦/艾尔巴韦

奥比帕利/达塞布韦

格卡瑞韦/哌仑他韦

阿舒瑞韦/达拉他韦

2、3

格卡瑞韦/哌仑他韦

－

4

格拉瑞韦/艾尔巴韦

－

格卡瑞韦/哌仑他韦

5、6

格卡瑞韦/哌仑他韦

－

注：CKD为慢性肾脏病；eGFR为肾小球滤过率估算值；"－"为无可选方案

六、治疗中的监测

及治疗后的HCV管理

推荐意见12：治疗过程中应对患者肝、肾功能和HCVRNA应答情况进行监测。使用含蛋白酶抑制剂的患者需要监测肝功能，特别是ALT、胆红素水平等。推荐每4周检测1次肝功能，ALT轻度升高不影响治疗，治疗结束后绝大部分患者可以恢复正常。如果ALT升高10倍正常值上限(upperlimitsofnormal,ULN),伴或不伴胆红素升高，凝血时间延长等肝衰竭症状，需要考虑停药。使用含索磷布韦方案时，建议监测eGFR变化。

推荐意见13：由于DAA抗病毒疗效明确，治疗中HCVRNA定量检测不作强制要求，检测结果不影响治疗。治疗结束需要HCVRNA定量检测评估抗病毒疗效，推荐治疗结束后12周或者24周进行HCVRNA定量检测。治疗结束后12或24周不能检出HCVRNA称持续性病毒应答(sustainedvirologicalresponse，SVR)，是HCV感染临床治愈标准。一般获得12周SVR(SVR12)或24周SVR(SVR24)的患者被视为HCV感染治愈。

七、血液透析中心

预防HCV传播的质量控制和管理

推荐意见14：血液透析中心预防HCV传播的质量控制和管理须参考相关血液透析《质控管理规范》。

八、肾移植患者

的HCV治疗和管理

推荐意见15：预期等待移植时间超过24周的患者推荐在移植前进行治疗。肾移植是ESRD患者最佳治疗选择，但目前我国合并HCV感染的ESRD患者登记占比不高。HCV感染增加肾移植后死亡率、移植物排斥，以及糖尿病、心血管疾病、肝衰竭等并发症发生率。接受HCVRNA阳性供肾或者紧急情况下尸体捐献的肾移植患者有条件应同时对供体进行HCVRNA定量检测，并在术后尽早开始抗病毒治疗。肾移植患者抗病毒治疗前仍需要检测HCV基因型、肝纤维化程度，以及评估eGFR，选择合适的抗病毒方案。移植前后抗病毒治疗获得SVR的肾移植患者出现肝功能异常，均应进行HCVRNA检测，确认HCV复发情况。

推荐意见16：部分DAA与免疫抑制剂存在药物相互作用，需要进行DDI管理(建议由肾病科、感染科和药剂科协同处理)。索磷布韦方案与免疫抑制剂(环孢素A、他克莫司、麦考酚酯)的DDI相对较小。

九、HCV相关性肾病的

诊断和管理

小部分HCV感染患者可出现肾脏受累，称为HCV相关性肾小球肾炎(HCVassociatedglomerulonephritis，HCV-GN)，主要表现为蛋白尿和镜下血尿，伴或不伴有GFR下降。HCV-GN可伴或不伴明显肝病症状，但均合并病毒血症。HCV-GN可分为混合型冷球蛋白血症肾小球肾炎(cryoglobulinemicglomerulonephritis,CGN)和非冷球蛋白血症肾小球肾炎(non-cryoglobulinemicglomerulonephritis,nCGN)。HCV-GN最常见的病理类型是免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎(membrano-proliferativeglomerulonephritis，MPGN)，通常见于Ⅱ型冷球蛋白血症患者。病理学检查中，光学显微镜可见肾小球呈分叶状伴"双轨征"形成，但与原发性MPGN不同，HCV-CGN特征性病理表现包括含冷球蛋白的免疫复合物在肾小球内沉积，通常见于内皮下，形成"透明血栓"。由于单核细胞和多形核白细胞浸润肾小球毛细血管，肾小球细胞数可显著增多；约30%的患者电子显微镜观察结果显示存在大量的内皮下和毛细血管腔内"透明血栓"沉积物，以及肾小动脉血管炎。病理学上这种大量毛细血管腔内血栓和血管炎在临床上常常表现为急进性肾炎综合征和快速进展性肾衰竭。HCV相关性nCGN病理类型亦以MPGN常见，此外还有膜性肾病或其他病理类型。这些患者的临床和病理学表现与原发性肾小球疾病中的相同病理类型表现一致。三分之一混合型冷球蛋白血症患者可出现临床症状，称为"混合型冷球蛋白血症综合征"，临床表现以发热、紫癜样皮损、关节痛、周围神经病变、肝肿大、干燥综合征、中枢神经系统和肾脏受累为特征。混合型冷球蛋白血症的肾外症状通常先于肾脏症状出现，常间隔数年；但约30%患者也可同时出现。HCV相关性CGN患者50%合并高血压，约20%表现为肾病综合征，25%～30%出现急性肾炎综合征，5%～10%出现少尿性急性肾损伤，10%～15%进展为ESRD。

既往多采用长效干扰素联合利巴韦林治疗HCV-GN，不良反应较多且抗病毒疗效与肾脏疾病改善不一致。近年来DAA在临床广泛应用并取得良好效果，可减少尿蛋白并改善GFR。对于肾病综合征或肾功能迅速减退的患者，除给予DAA治疗外，还需联合其他治疗，如重度冷球蛋白血症或HCV导致的严重肾小球疾病(肾病综合征或肾功能迅速减退)患者除DAA治疗外，应同时使用免疫抑制剂和(或)血浆置换治疗。对于有组织学证据的活动性HCV-GN，目前最常使用糖皮质激素和环磷酰胺[2mg/(kg·d)，持续2～4个月)]联合治疗，严重者可用甲基泼尼松龙冲击治疗，0.5～1g/d，3d为1个疗程。采用免疫抑制剂治疗有激活HCV的风险，环磷酰胺还可加重肝损伤，临床使用需谨慎。除常规免疫抑制剂外，利妥昔单抗(每周mg/m2，持续4周)已成为一线免疫抑制剂，可显著减少尿蛋白，改善肾功能，多数情况下疗效稳定。少数复发患者再次使用利妥昔单抗仍然有效。但应注意利妥昔单抗与严重感染并发症有关，包括HCV，以及HBV再感染风险。出现冷球蛋白血症严重并发症，如大量蛋白尿和肾功能快速减退的患者应用血浆置换(每周3次，持续2～3周)去除血浆中的冷球蛋白，可减少免疫复合物在肾脏中沉积。其他治疗还包括肾素-血管紧张素系统阻滞剂降蛋白治疗、控制血压、利尿等也可以改善预后。

推荐意见17：推荐有肾小球疾病证据的HCV感染患者在排除禁忌证后均应进行肾脏活检明确病理类型。

推荐意见18：HCV相关性肾病的治疗应进行抗病毒治疗，以及免疫抑制治疗。建议对肾功能稳定和(或)伴有非肾病性蛋白尿的HCV-GN患者，初始治疗即采用DAA。

推荐意见19：对于肾病综合征或肾功能迅速减退的患者，除给予DAA治疗外，还需联合其他治疗。同时须监测DAA治疗后SVR、肾功能、尿蛋白，以及抗病毒治疗的不良反应。

推荐意见20：重度冷球蛋白血症或HCV导致的严重肾小球疾病(肾病综合征或肾功能迅速减退)患者除DAA治疗外，应同时使用免疫抑制剂和(或)血浆置换治疗。

推荐意见21：出现冷球蛋白血症严重并发症如大量蛋白尿和肾功能快速减退的患者可应用血浆置换去除血浆中的冷球蛋白，减少免疫复合物在肾脏中沉积。

专家委员会名单(按照姓氏拼音排序)：陈江华、陈晓农、丁峰、窦晓光、付平、郝传明、胡昭、蒋红利、李家斌、李荣山、李雪梅、连建奇、梁馨苓、刘必成、刘章锁、毛青、茅益民、南月敏、倪兆慧、彭劼、任红、任万华、尚佳、盛吉芳、唐红、万建新、王贵强、王莉、王荣、谢雯、邢昌赢、徐钢、阳晓、姚丽、叶朝阳、查艳、张萍、赵英仁

本文编辑：金昱