临床病例分析系列四隐匿性乙肝感染

　　乙型肝炎病毒感染是一个全球性的卫生公共问题，预后不好的患者可发展成慢性乙型肝炎，并导致肝硬化和肝癌等恶性疾病，大大地增加病人痛苦和医疗负担。在临床上可以分为以下几种类型：（1）急性肝炎（一般症状较轻，容易恢复）；（2）慢性迁延性肝炎(急性肝炎的持续性，一般12个月)；（3）慢性活动性肝炎(慢性进行性损害，发展成肝硬化);（4）重症肝炎（急性肝坏死，肝性脑病）；（5）病毒携带者（乙肝表面抗原阳性持续6个月以上，没有明显的肝病相关的症状，肝功能基本正常）；（6）隐匿性乙肝感染。估计这个鲜为人知，容我先卖个关子，先不把它的具体定义告诉大家。

先问大家一个问题，当一个患者从急性乙肝感染或慢性乙肝感染恢复后，血清中已经检测不到乙肝表面抗原，他就真的摆脱了乙肝病毒了吗？答案并不是那么绝对！为什么呢？

（一）他的免疫系统非常强大，几乎把乙肝病毒都清除掉了，且产生了保护性抗体，就是理想的痊愈状态。（二）这还要追溯到20世纪70年代，在一例急性肝炎患者中发现其血清中只有核心抗体IgG阳性，但是乙肝表面抗原阴性。[1]随着高灵敏度分子检测手段的出现，才证实即使在乙肝表面抗原阴性的情况下，这类患者血清或肝组织中仍能检测到低水平的乙肝病毒DNA。然后就有了所谓的隐匿性感染的概念：血清中检测不到乙肝表面抗原，但能检测到乙肝病毒DNA，无论是否有抗体的存在（需注意的是要排除乙肝急性感染的窗口期）；还有隐匿性乙肝感染又具体分为两种类型：血清阳性和血清阴性型（前者核心抗体阳性，后者核心抗体阴性，表面抗体是否存在不影响）

隐匿性乙肝感染类型

血清标志物模式

特点

血清阳性型

HBcAb(+);HBsAb(+/-)

占大多数，主要来自既往感染患者

血清阴性型

HBcAb(-);HBsAb(+/-)

占小部分，较难发现并诊断

（三）在慢性乙肝感染的自然史中，在终末阶段亦可以发展成隐匿性乙肝感染。[2]如下图所示，在不幸感染乙肝后，若免疫系统不能将它自然清除，就会转入乙肝病毒低复制阶段。随着时间的推移，乙肝表面抗原浓度逐渐降低，最后不可检测，但此时乙肝病毒DNA虽然比以前相比下降很多，但运用高敏的DNA检测手段还是能够检测出来，这就是所谓的隐匿性乙肝感染。

注：乙肝病毒感染临床分期

很多人不太了解隐匿性乙肝感染，很大部分原因是因为我们国家目前的筛查手段，医院还是用着传统的ELISA方法，只能定性检测乙肝血清标志物，而这种手工方法受很多因素影响，很多核心抗体阳性的患者被漏掉。有文献报道，80%的隐匿性乙肝感染发现于核心抗体阳性的患者，所以核心抗体阳性具有很大的价值，以进一步追踪隐匿性感染的患者。[3]因此，笔者建议在有条件的地区，尤其是处于乙肝流行区，更要选择灵敏度更高的方法来检测，如化学发光法，可以定量检测被筛查者的血清标志物，再结合高灵敏度的PCR，如实时PCR,以检测更低浓度的乙肝病毒DNA。为什么要使用高灵敏度的PCR呢，因为大多数隐形感染者乙肝病毒DNA都小于IU/mL且90%隐匿性感染者血清中乙肝病毒DNA甚至小于20IU/mL，而普通的乙肝病毒DNA检测手段并不满足这一检测区间。

有人会认为隐匿性乙肝感染的流行率不高，这是因为检测手段的缺乏，很多没有被发现，且只有在出现医院检查，从而很难对流行率进行评估。根据不同的方法学（血清学VS病毒学），所统计的流行率也大相径庭。在隐性肝硬化和肝纤维化的患者中，隐匿性感染者占4-38%，血液暴露者中占45%，丙肝感染者中占52%，HIV患者中占0-45%，血液捐赠者中占0-22.7%，血透患者中占0-54%。在我国，有大概45.5%的隐匿性感染分布于B和C基因型乙肝病毒感染者。即使在乙肝感染低流行地区，也有隐匿性乙肝感染的相关报道。那么是什么导致了隐匿性乙肝感染的发生呢?下面是一些机制的概要。[4-5]

1.乙肝病毒基因组突变

（1）“a”决定簇区域突变（例如sGR突变），导致乙肝表面抗原结构改变，试剂盒检测不出；

（2）S区突变，从而减少乙肝表面抗原的表达。

（3）PreS1和PreS2启动子突变可导致乙肝表面抗原不能检测到。

（4）乙肝表面抗原基因位碱基G-A突变可影响S基因mRNA的剪接步骤，导致乙肝表面抗原的表达和病毒复制低下。

注：乙肝病毒基因组结构[6]：S区主要编码乙肝表面抗原

2.低病毒载量

隐匿性乙肝感染在某些情况下也被认为是慢性乙肝感染自然史的一个阶段，在这一血清中乙肝表面抗原转阴。但无论是自然清除还是药物治疗后导致表面抗原消失，血清、肝组织和淋巴系统都可能会有残留的乙肝病毒。故表现为较低的病毒载量，而血清中未能检测到乙肝表面抗原。

3.免疫机制

宿主对乙肝病毒免疫应答的改变与隐匿性乙肝感染有关。有研究显示，细胞因子的表达对乙肝病毒的控制有重要作用。血清中高浓度干扰素诱导蛋白-10（IP-10）与表面抗原清除有关。还有，白细胞介素-10（IL-10）的提高,导致IL-12,SDF-1a,CCR下调，可抑制T细胞和NK细胞的激活，中断免疫细胞到受感染肝脏部位的募集，不能及时清除微小病灶，造成隐匿性乙肝感染的发生。

4.表观遗传机制

乙肝病毒基因组的甲基化和组蛋白乙酰化，以此来调节基因的表达。CPG岛的甲基化可影响乙肝病毒的启动子，导致基因沉默；与病毒cccDNA结合的H3/H4组蛋白乙酰化可调控乙肝病毒DNA的复制。

5.合并感染HCV和HIV

有研究显示，大概三分之一丙肝慢性感染者被检测乙肝病毒DNA，但不能检测到乙肝表面抗原。具体机制是当这两种病毒同时存在于肝细胞复制时，HCV核心蛋白会干扰乙肝病毒X基因并且抑制乙肝病毒基因的转录。另外，NS2和NS5A蛋白可抑制乙肝病毒的复制。因此造成隐匿性乙肝感染的发生，且可增加肝癌的患病率，不利于疾病的治疗。由于HIV和乙肝病毒传播途径一样，两者在同一机体共存的情况是有可能的。有些文章发现隐匿性乙肝感染会在HIV患者中出现，但具体原因并不清楚，可能和宿主细胞表观遗传、宿主细胞因子和趋化因子受体的多态性有关，HIV并不是主要因素。

注：隐匿性乙肝感染的发病机制

说了那么多造成乙肝隐匿性感染的原因，但我们也不要过度担忧，即使以前感染过乙肝病毒，但只要身体机能完善，没有其他的并发症和基础疾病，并定时检查身体，有条件的可以筛查高敏的乙肝病毒DNA，就能较好地预防隐匿性乙肝感染。下面我将探讨一下哪些人群是需要重视的呢？

①　献血者和输血者

我们都知道献血者所献的血液一般都会经过筛查基本的病原体，合格的血液才能输给需要血液的患者。但随着血液需求增加，临床输血愈发频繁，发现输血是传播隐匿性乙肝感染的关键途径，这就要归因于血液制品的筛查不够严格。在日本，很早就开始运用核酸检测技术来筛查血液制品中可能存在的乙肝病毒，以减少乙肝病毒的传播。[7]我们建议要严格执行血液制品的筛查，有条件的话运用高敏乙肝病毒DNA进行筛查，并加强乙肝疫苗的接种。

②　血液透析患者

对于血液透析患者，由于他们和许多共用血透仪器，增加了更多暴露于乙肝病毒的风险。而且由于他们对重组乙肝疫苗的应答低，所以接种乙肝疫苗的成功率低。因此，接受血液透析患者要不仅要进行加强的乙肝疫苗接种，还要定时进行乙肝定量五项和高敏乙肝病毒DNA的筛查，尤其是肾移植后接受免疫抑制治疗的患者。

③　肝硬化患者

肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害。在我国大多数为肝炎后肝硬化，少部分为酒精性肝硬化和非酒精性肝硬化，而乙肝和丙肝是导致肝硬化的主要诱因。虽然大部分隐匿性乙肝感染不会导致肝硬化，或只是存在小病灶的肝纤维化。但隐匿性乙肝感染仍然发展成肝硬化的危险因素之一，尤其是合并丙肝或HIV的患者。在肝硬化后期，更可诱发多种并发症，难以逆转，唯有肝移植才有效。

④　肝癌患者

慢性肝炎中肝癌发生的直接机制之一乙肝病毒DNA整合入肝细胞的，基底核启动子/precore区和preS/S区产生插入突变，诱发染色体不稳定性。间接机制是慢性肝炎长时间肝脏炎症和再生,促使加速进展肝纤维化和肝硬化（被认为是肝癌的主要危险因素）。以前研究显示，隐匿性乙肝感染和其它危险因素（丙肝和酒精性肝硬化等肝脏疾病）联合诱导肝癌的发生。目前，隐匿性乙肝感染在诱导肝癌的作用还需进一步研究。总之，为了更好地预防肝癌的发生，我们需要更好地了解隐匿性乙肝感染，并及时发现与控制。

⑤　器官移植者

有隐匿性乙肝感染的器官移植病人，由于服用免疫抑制药物，会导致隐匿性乙肝感染的激发，从而导致移植失败或死亡。而对于捐献器官的捐赠者，也要做好筛查高敏乙肝病毒DNA，因为有研究显示，隐匿性乙肝感染捐赠者可传播乙肝病毒给受体（尤其是血清中不含表面抗体的患者）。近来在运用液滴数字PCR技术来筛查核心抗体阳性的隐匿性乙肝感染乙肝的肝捐赠者中发现，52%的可以检测到肝脏的乙肝病毒cccDNA。因此，为了预防隐匿性乙肝感染对移植的影响，无论是移植受体还是供体都应该要筛查高敏的乙肝病毒DNA。

⑥　丙肝与HIV感染者

我们都知道，HCV.HIV.HBV拥有相同的传播途径，所以合并感染这几种病毒并不是那么那么不寻常。在一项丙肝感染的研究发现，有超过52.3%的患者同时合并感染隐匿性乙肝感染。隐匿性乙肝感染的存在可以增加罹患肝癌的风险。大部分HIV合并隐匿性乙肝感染的患者是通过注射毒品等途径引起的。而在使用抗HIV药物治疗时，隐匿性乙肝感染有被激发的可能。有更甚者会引发暴发性肝炎。所以，我们建议在即将治疗HIV时，要筛查乙肝定量五项和高敏的乙肝病毒DNA。

⑦　免疫抑制剂治疗患者

免疫抑制治疗患者，更应该注意隐匿性乙肝感染的重新激活。有研究发现21%～67%的隐匿性乙肝感染者在免疫抑制剂治疗有效地情况下会再次激活，尤其是接受造血干细胞移植的血液病患者。而在接受化疗的肿瘤病人中，乙肝病毒的再次激活就与宿主，病毒和免疫抑制治疗等等密切相关。我们建议在开始免疫抑制治疗时，要进行相关项目的筛查。

⑧　医务工作者

对于医务工作者来说，由于他们经常接触乙肝病毒感染者，暴露于乙肝病毒的机会更频繁，所以对于乙肝表面抗体滴度小于IU/mL的，需要接种乙肝疫苗，这样才能更好地预防乙肝感染。大多数有隐匿性乙肝感染的人都是临床无症状且未确诊，除非突然发生肝硬化或肝癌。所以不能因为某些患者乙肝五项不是明显的乙肝感染就掉以轻心。

总结

传统的乙肝病毒感染是通过检测血清中乙肝表面抗原来确定诊断。近年来发现无论是急性自限性肝炎，还是成功进行抗病毒药物治疗后慢性乙肝患者,乙肝表面抗原清除后部分患者血清或肝组织中仍可检出乙肝病毒DNA,肝脏损害并没有停止,仍可发生肝硬化或肝癌。查找相关输血杂志会发现血清中仅乙肝表面抗体供血者能传播HBV感染，特别是仅核心抗体阳性的传播可能性更大，这就是因为隐匿性乙肝感染供血者中仍存在少量的乙肝病毒DNA，运用荧光定量PCR是不能检测出的，需使用巢式PCR或实时PCR才能检测出。在乙肝流行率高的地区，我们更要重视隐匿性乙肝感染，并及时发现，及时控制，否则对于一些高危人群，容易导致肝损害或肝癌，增加患者的死亡率。

综上所述，我们不能局限于目前检测乙肝感染的常规技术，更要引进高灵敏度的PCR，更好地识别隐匿性乙肝感染，减少并发症的发生。

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隐匿性乙肝感染VS乙肝表面抗原清除

隐匿性乙肝感染和表面抗原清除这两种临床特征虽然有所交叉；但对于自然清除表面抗原或慢性乙肝感染患者经过治疗后表面抗原清除来说，大多数人会有良好的预后。对于肝硬化、合并感染HCV和HIV、器官移植、进行化疗或服用免疫抑制药物、献血者和血透患者等需要进行高敏乙肝病毒DNA的监测。

肝硬化患者的监测

对于肝硬化患者，男性慢性乙肝患者（50岁后表面抗原消失），服用化疗药物或免疫抑制剂的患者要预防肝癌的发生；还要经常监测乙肝表面抗原，乙肝病毒DNA和ALT水平。如果隐匿性乙肝被激活，应立即使用抗病毒药物进行治疗。

感染丙肝患者中隐匿性乙肝感染的研究

参考文献

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