AASLD2014首个siRNA药物

ARC-是治疗慢性乙肝病毒感染的一种新型的、包含小分子干扰RNA(siRNA)的肝脏靶向治疗方法。其目的是通过干扰RNA来减少所有HBV的转录。在HBV感染的黑猩猩和小鼠模型中，我们观察到病毒颗粒和病毒蛋白质表达的减少。病毒蛋白（尤其是HBeAg和HBsAg）与免疫耐受、持续感染和疾病进展有关。靶向作用于病毒蛋白的治疗方法能重建宿主的免疫，从而促进HBsAg的血清清除。

这项II期、剂量调整试验旨在评估应用ARC-（siRNA为基础的疗法）治疗慢性乙肝病毒感染的疗效和安全性。研究结果将在AASLD上发布。

研究方法

一个在健康受试者中进行的I期试验证实了ARC-的安全性。这一在两个中心进行的IIa期、随机、双盲、安慰剂对照试验评估了长期应用恩替卡韦的、HBeAg阴性的慢性HBV感染的患者在单纯静脉应用ARC-后HBsAg下降的程度和持续时间及其安全性。符合纳入-排除标准的患者被按1：3的比例随机分配到安慰剂组或ARC-组，并继续每天应用恩替卡韦。

我们评估了ARC-单次剂量1mg/kg(1组，8位患者),2mg/kg(2组，8位患者)和3mg/kg(3组，6位患者)的疗效。1组和2组在85天内进行评估，是非盲的。3组正在入组阶段，仍未揭盲。

研究结果

所有3个小组都没有严重不良事件、没有严重不良反应、没有过敏的迹象、没有剂量限制性毒性，也没有因为不良反应而终止治疗。没有出现治疗所致的生命体征、体格检查和心电图改变。很少出现实验室异常结果，没有出现明显的临床改变、治疗意外、ALT,AST,GGT,LDH,胆红素,肌酐改变或明显的趋势。到目前为止，报道的不良反应(n=4)都是轻中度的，并且研究者们认为与研究药物无关。

通过测量HBsAg比基础状态下降的程度来评估ARC-的疗效。1组应用ARC-的患者，HBsAg最低时降低39%(范围-22至-57)，第85天时平均下降31%(范围-14至-39)。2组应用ARC-的患者，HBsAg最低时降低51%(范围-46至-59)，第85天时平均下降22%(范围-7至-40)。2组中，与安慰剂组相比，HBsAg降低的百分比有统计学意义。这是首个通过干扰RNA使慢性乙肝患者的HBsAg降低的案例。

英文原文

PhaseII,doserangingstudyofARC-,asiRNA-basedtherapeutic,inpatientswithchronichepatitisBvirusinfection（摘要号：LB-21）

AbstractBody:ARC-isanovel,shortinterferingRNA(siRNA)-containing,liver-targetedtherapeuticfortreatmentofchronichepatitisBvirus(HBV)designedtoreduceallHBVtranscriptsviaRNAinterference,withanobservedreductionofviralparticlesanddecreasedexpressionofviralproteinsinanHBV-infectedchimpanzeeandHBVmousemodels.Viralproteins,inparticularHBeAgandHBsAg,havebeenimplicatedinimmunetolerance,sustainedinfectionanddiseaseprogression.Therapiestargetingviralproteinsmightallowhostimmunereconstitution,therebypromotingHBsAgseroclearance.

APhaseIstudyinhealthysubjectshasdemonstratedthesafetyprofileofARC-.ThisphaseIIa,randomized,doubleblind,placebocontrolledstudyattwocentersassessesdepthanddurationofHBsAgreductionandsafetyafterasingle,intravenousdoseofARC-inHBeAgnegativeadultpatientswithchronicHBVinfectionreceivinglong-termentecavir.Patientsmeetingtheinclusion-exclusioncriteriaarerandomizedtoplaceboorARC-ataratioof1:3andcontinuedailyentecavir.

Escalating,singledosesofARC-at1mg/kg(Cohort1,8patients),2mg/kg(Cohort2,8patients)and3mg/kg(Cohort3,6patients)havebeenevaluated.Cohorts1and2havebeenevaluatedthroughDay85andareunblinded.Cohort3isenrollingandremainsblinded.

InallthreecohortstherehavebeennoSAEs,noAEsratedassevere,nosignsofhypersensitivity,nodoselimitingtoxicitiesandnodiscontinuationsduetoAEs.Therewerenotreatmentemergentchangesinvitalsigns,physicalexamsorECGsratedclinicallysignificantbytheinvestigator.Therehavebeenfewabnormallaboratoryvalues,withnoclinicallysignificant,treatmentemergent,changesinALT,AST,GGT,LDH,bilirubin,BUNorcreatinineorapparenttrends.AllAEsreportedtodate(n=4)havebeenmildormoderateandratedasunrelatedtostudydrugbytheinvestigator.

ARC-activityisassessedbymeasuringpercentchangeofquantitativeHBsAgdeclinefrombaseline.ForpatientsreceivingARC-incohort1,meannadirHBsAgwas-39%(range-22to-57)withameanchangeonday85of-31%(range-14to-39).ForpatientsreceivingARC-incohort2,meannadirHBsAgwas–51%(range-46to-59)withameanchangeonday85of-22%(range-7to-40).Forcohort2,thepercentreductioninHBsAgwasstatisticallysignificantvsplaceboforDays3through43postdose.ThisisthefirsttimethatareductioninHBsAgmediatedthroughRNAinterferencehasbeenshowninchronicHBVpatients.

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