中国成年人乙型肝炎疫苗免疫策略的循证与思

中国成年人乙型肝炎疫苗免疫策略的循证与思

本文原载于《中华预防医学杂志》年第6期

乙型肝炎疫苗（hepatitisBvaccine，HepB）接种是预防控制乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染的有效措施。中国自年开始实施新生儿普遍接种HepB免疫策略，经过20多年的努力，取得了显著的成效。年最新全国血清流行病学调查显示，中国1~4和1~29岁人群乙型肝炎表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen,HBsAg）流行率已分别降至0.32%和2.64%[1]，而成年人HBsAg携带率仍处于较高水平[2,3]。按照WHO乙型肝炎流行强度的划分标准，目前中国正处于从乙型肝炎高流行区向中、低流行区转化的时期；中国北方部分地区人群HBsAg携带率已降至3%以下[4]，接近低流行区水平。疾病监测和社区调查数据均显示，青壮年已成为中国乙型肝炎新发感染的主要人群[5,6]。随着HBV流行强度的减弱和流行特征的变化，中国多数地区HBV感染的主要途径将逐渐从母婴传播向水平传播转变，控制目标也将从预防新生儿、儿童HBV慢性感染逐渐扩展到预防新生儿以外的青少年、成年人高危人群感染[7]。年11月，WHO提出"到年消除作为公共卫生威胁的病毒性肝炎"的目标[8]，为全球乙型肝炎控制工作提出了更高的要求。

一、中国成年人HepB免疫现状中国自20世纪80年代开始使用HepB，目前所用疫苗均为基因工程疫苗。基因工程HepB按照HBsAg表达体系可分为重组啤酒酵母、汉逊酵母和仓鼠卵巢细胞（CHO）HepB；根据接种剂量可分为10、20和60μg/剂次。此外还有甲型和乙型肝炎联合疫苗。目前，中国推荐的接种对象为所有未接种或未全程接种HepB或HepB种史不详的18岁以上成年人，及所有自愿接种HepB的18岁以上成年人，其中重点是有较高HBV性暴露、职业暴露和皮肤、黏膜暴露风险的人群[9]；健康成年人推荐按照""程序接种3剂次HepB免疫，推荐接种剂量为20μg/剂次，但器官移植和血液透析者推荐按照""程序接种60μg/剂次HepB[9]。

年全国第三次乙型肝炎血清学调查显示，中国15~59岁人群中40%~50%处于HBV易感状态[2]；—年中国大陆31个省份万农村地区21~49岁男性调查显示，63%的调查对象HBsAg、乙型肝炎表面抗体（抗-HBs）和乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）3项均为阴性，呈现HBV易感状态[3]。以上数据均显示，中国成年人中有大量HBV易感者。浙江省32万社区人群不同年份查体发现，该人群HBsAg年新发阳性率为0.81%，20~54岁各年龄组新发HBsAg阳性率均高于平均水平，其中30~34岁最高，为1.19%[6]，提示成年人已成为中国HBV新发慢性感染的主要人群。江苏一项研究发现，成年人中较高水平的HepB接种率与较低水平的HBsAg阳性率相关[10]。因此，在成年人中开展HepB接种，减少成年人新发感染特别是新发慢性感染，已成为加快中国乙型肝炎控制的必然要求。目前，中国除个别地区开展过成年人HepB免费接种试点外，大部分地区成年人HepB接种仍按照自愿、自费的原则进行。年全国乙型肝炎血清流行病学调查显示，中国15~59岁成年人HepB接种率仅为13.8%[2]。年在宁夏、、山东、江苏4个省份农村地区开展的大样本调查显示，成年人HepB接种率和全程接种率分别为13.89%和11.02%[11]，与年全国调查结果相近。中国尚无全国范围高危人群HepB接种率的报告数据，仅有少数调查数据，如陕西省强制戒毒人员中有明确HepB接种史者占11.7%[12]，北京市男男性行为人群的HepB接种率为38.9%[13]。以上数据显示，中国无论是健康成年人还是高危人群，HepB接种率均处于较低水平。采取有效措施，提高中国成年人特别是高危人群中HepB接种率，已成为中国乙型肝炎免疫策略调整的一项重要内容。

二、成年人接种HepB的效果中国研究者在成年人HepB免疫方面开展了大量研究，特别是近年来，随着国家科技重大专项"艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治"项目的实施，丰富了包括中国成年人HepB的研究内容，相关研究数量和质量均明显提高，为制订中国成年人HepB免疫策略提供了重要的循证依据。

中国成年人HepB初次免疫后抗体应答研究相对较多，研究结论也较为一致，即成年人接种3剂次HepB后抗体阳转率可达较高水平（85.8%~99.9%）[14,15]，而初次免疫无应答成年人再次接种3剂次HepB后约90%抗体可达到保护水平[16]，说明成年人接种HepB可诱导良好的体液免疫反应。有研究发现，成年人使用重组（CHO酵母）HepB初次免疫后的抗体阳性率和抗体水平均高于重组（啤酒酵母）HepB[14]，可能与CHO细胞表达的HBsAg糖基化程度较高有关。总体来看，有关不同表达体系生产的HepB免疫原性差异尚无定论。一般认为，高剂量HepB接种后的免疫原性强于低剂量HepB[17]。虽然国产60μg/剂次重组（啤酒酵母）HepB说明书中，仅推荐该疫苗用于HepB初次免疫无应答人群，但一项在中国18~25岁成年人中开展的研究发现，接种2剂次该高剂量疫苗的抗体应答率与接种3剂次20μg/剂次HepB相当，但前者免疫持久性低于后者[18]。

中国HepB免疫持久性研究以新生儿或儿童为主，成年人免疫持久性研究较少，且研究期限多局限在免疫后5年内。山东省CDC在国家科技重大专项的支持下，于9年建立了1万余名18~49岁成年人易感者HepB接种队列，目前已随访至初次免疫后5年；其研究结果发现，成年人HepB初次免疫正常应答和高应答者在初次免疫后5年73%的研究对象抗-HBs可维持在10mU/ml以上，初次免疫后前3年抗体滴度年均衰减率是后2年的3倍（66%比22%）[19]；同时发现，初次免疫低（无）应答者再次免疫后抗-HBs衰减规律与初次免疫正常应答和高应答者相似[20,21,22]。国外成年人HepB免疫持久性研究较多且观察时间较长。

印度一项研究对名医务工作者HepB初次免疫后进行随访，发现观察对象中85%在免疫后10年抗-HBs仍阳性，且免疫回忆反应亦可持续至少10年[23]；比利时一项研究对名按照""程序完成3剂次甲乙型肝炎联合疫苗免疫的17~43岁人群进行随访观察，发现成年人接种HepB后的抗体和免疫回忆反应可持续至少15年[24]。以上研究显示，成年人完成HepB初免后可获得良好的免疫持久性，至少在接种后10年内无需进行加强免疫。由于国内外疫苗种类、剂量、接种程序及人种间遗传学特征等因素的差别，该结论是否适用于中国成年人，仍需进一步证实。

HIV感染者、吸毒人群、慢性肝病患者等特殊人群，由于感染HBV的几率较高或者感染后后果较为严重，常被作为HepB接种的重点人群。目前这些特殊人群接种HepB的安全性已被证实，但其接种HepB后的免疫效果一般低于健康人群。国外既往研究显示，HIV感染者接种HepB后阳转率为17%~72%[25]，静脉吸毒者接种后的阳转率为58%~76%[26]，慢性肝病患者为56%~90%[27,28,29]。目前关于高危人群HepB免疫原性观察结果多来自国外，中国开展的相关研究甚少，对高危人群接种HepB重要性和必要性认识不够，究其原因，可能与中国已上市HepB说明书中一般将慢性严重疾病等作为慎用证，导致研究方案在伦理审查时受到质疑，且高危人群研究入组观察对象受限，研究现场组织实施难度较大等因素有关。

三、有关国家和地区成年人乙型肝炎免疫的经验WHO推荐对成年人高危人群进行HepB接种，具体包括经常接受血液及血液制品者、透析患者、接受实体器官移植者；监狱中的犯人；静脉吸毒者；HBV慢性感染者的家庭成员和有性接触的人；多性伴者，医务工作者和其他工作中暴露于血液及血液制品者；未完成全程免疫，前往HBV流行地区的旅行者[30]。

在年引入HepB之前，中国台湾地区一般人群HBsAg携带率为15%~20%，是全球乙型肝炎流行率最高的地区之一。—年中国台湾仅对母亲HBsAg阳性的新生儿接种HepB，年接种扩展到所有新生儿，年扩展至婴儿期未接种HepB的学龄前儿童和易感的医务人员，—年扩展至小学生[31]；年开始建议艾滋病免费筛查者中HBsAg、抗-HBs和抗-HBc三项全阴者接种HepB[32]。调查数据显示，疫苗时期出生的有高危性行为者中HBsAg阳性率（4%）显著低于接种疫苗前出生的人群（7.8%）[32]。

美国、英国、澳大利亚等乙型肝炎低流行区一般采用高危人群HepB免疫的策略。年美国免疫实践咨询委员会（AdvisoryCommitteeonImmunizationpractices，ACIP）推荐为医务人员、男男性行为人群、静脉吸毒者和需要输血的人群接种3剂次HepB[33]，但由于以上人群难以识别，实施难度较大，年，ACIP将HepB接种对象扩大到性病门诊、HIV咨询治疗中心、戒毒中心、以男男性行为人群为服务对象的医疗卫生中心等机构就诊的所有人员以及监狱服刑人员[34]；这一做法避免了在上述场所筛查高危人群的窘境。9年，美国乙型肝炎高危人群中1剂次和3剂次HepB的接种率分别达到50.5%和41.8%，与既往相比呈现上升趋势[35]；监测数据显示，由于实施了新生儿HepB普遍接种、青少年HepB查漏补种以及成年人高危人群HepB接种，美国急性乙型肝炎的发病率从年的8.5/10万下降到8年的1.3/10万[36]。英国于年拨出专门资金为静脉吸毒人员中进行HepB接种，1年将监狱服刑人员纳入接种范围，静脉吸毒人员的HepB接种率从年的27%上升到4年的59%[37]。澳大利亚亦于年开始推荐包括静脉吸毒者和监狱服刑人员在内的高危人群接种HepB，年向本地成年人推荐接种HepB[38]。

Wu等[39]曾于—年对包括中国台湾和香港在内的31个经济发达地区和国家进行了调查，发现流感疫苗、破伤风疫苗、肺炎球菌多糖疫苗和HepB是最经常推荐给成年人的4种疫苗；31个地区和国家中，27个向成年人推荐了HepB，除1个推荐所有成年人接种HepB外，其余均仅推荐高危人群或旅行者接种。在27个向成年人推荐HepB的地区和国家中，18个实行免费接种，7个实行部分免费接种，2个实行自费接种。

四、未来中国成年人HepB免疫策略的思考由于受各种因素的影响，中国不同地区HBV流行率一直存在一定的差异，故乙型肝炎高流行区和低流行区预防策略的重点也应有所不同。HBV高流行区的主要任务仍是控制儿童早期慢性HBV感染和随后成年人期的肝硬化和肝癌，而低流行区则主要是预防青少年和成年人急性HBV感染[7]。年全国第四次乙型肝炎血清学调查未包含30岁以上人群，无法提供中国成年人乙型肝炎感染特别是慢性感染的最新数据。—年开展的另一项全国性调查显示，中国农村成年男性HBsAg为6%，其中东、中、西部地区分别为7.98%、5.46%和6.47%[3]，提示中国总体HBV流行率仍较高，做好新生儿HepB常规免疫和青少年HepB查漏补种仍应是目前中国乙型肝炎控制的基本策略。但同时也应看到，在中国经济较发达特别是城市地区，已经建立了较为完善的新生儿HepB接种体系和儿童入学、入托HepB补种制度，可以保障新生儿和儿童HepB高水平全程接种。在此前提下，应适时考虑成年人中推广使用HepB，加快中国乙型肝炎控制。

自9年起，国家科技重大专项在中国7个省份建立了涵盖1万人口的乙型肝炎综合防治示范区，对示范区内所有通过居民查体发现的HBV易感者免费接种HepB[40]。目前仅山东省4个示范县（区）即为成年人免费接种HepB余万剂次，人群抗-HBs阳性率由接种前的43%提高到接种后的65%（数据待发表）；浙江示范区人群HBsAg阳性率在项目实施之初（8—）年为7.7%[41]，—年则为6.22%[6]，已显现下降趋势。乙型肝炎综合示范区项目的实施，初步证实了在中国局部地区实施成年人乙型肝炎易感者HepB免费接种的可行性和效果。但中国地域广阔、人口众多，成年人HepB普遍接种组织实施难度大，且需要耗费大量的人力、物力和财力，目前仅可作为经济发达地区的一次性集中接种活动，短期内难以在全国推广。卫生经济学分析结果也仅支持在中国年轻成年人（21~39岁）中开展HepB接种，且发现接种前筛检策略效益成本比更高，而40~59岁成年人HepB接种并不具备成本效益（接种率按50%计算）[42]。但从国家免疫策略的角度，即使财政支持在21~39岁人群中开展HepB免费接种，由于目标人群工作、居住等分散，免疫服务的可及性不足，在实际实施中仍有较大的难度。

在高危人群中推广HepB接种是目前国外多数国家的免疫策略。由中华预防医学会、中国CDC免疫规划中心编制的《中国成年人乙型肝炎免疫预防技术指南》对中国成年人HepB免疫提出了很好的建议[9]，考虑到分类指导、逐步实施等方面的因素，为加速中国乙型肝炎控制工作的进程，在中国医务人群、乙型肝炎感染者家属中首先推广HepB接种，然后逐渐扩展到性病门诊、戒毒所、监狱等特殊场所人员，提高高危人群HepB接种率，减少乙型肝炎新发感染，可能是目前中国较为现实的策略选择。

总之，随着儿童乙型肝炎感染得到有效控制，如何适时调整中国HepB免疫策略，加强成年人乙型肝炎控制已成为中国加速乙型肝炎控制工作的必然要求。开展成年人HepB免疫相关研究，特别是成年人HepB免疫持久性研究、特殊人群HepB免疫效果研究，以及成年人HepB接种的卫生经济学评价，可以为科学制定中国成年人乙型肝炎免疫策略提供循证依据，有助于中国尽快制订基于本国研究成果的科学的成年人乙型肝炎免疫推荐。

参考文献（略）

（收稿日期：-）

（本文：梁明修吕相征）