乙型肝炎在检查点抑制剂时代的管理

摘要

乙型肝炎病毒(HBV)是一个主要的全球健康问题，影响了全球超过3.5亿人。在癌症治疗中，特别是在免疫治疗及化疗时，HBV的管理可能是有问题的。化疗或免疫治疗带来的免疫系统紊乱有可能导致病毒性肝炎重新激活和急性肝衰竭。基于宿主肿瘤因素、病毒血清学因素和特异性抗肿瘤药物，HBV管理方式不断演化。随着新药物进入抗肿瘤领域，需要审视它们对HBV感染的影响。Zhang等人提供了在应用检查点抑制剂(CPIs)的HBV抗原阳性患者中，抗病毒治疗在预防肝炎再激活方面的效用的数据。这些数据为流行地区的管理提供了指导，同时表明预防性治疗在防止肝炎再激活方面是有效的。最近的一项研究记录了新诊断的癌症患者中存在肝炎抗原血症。虽然抗原和病毒DNA的筛查是亚洲和西太平洋肿瘤学实践中的标准治疗，但潜在肝炎的评估可能成为全世界管理的必要部分，因为CPIs的作用在持续增加。

在全球范围内，超过3.5亿人感染慢性乙型肝炎病毒(HBV)，东南亚和西太平洋地区约占75%。免疫系统紊乱后HBV再激活仍旧是肝病的一个主要研究领域，对肿瘤学，干细胞和实体器官移植，炎症性疾病和自身免疫都至关重要。在肿瘤学中，评估确定了导致重新激活的因素，包括宿主肿瘤类型（以及与病毒性病因的关系）、病毒血清学状况、药物类别和免疫干扰治疗的持续时间。在所有这些临床环境中，导致重新激活的因素包括具有直接病毒细胞毒性的病毒复制以及免疫抑制后出现肝损伤的免疫重新激活。

随着新的免疫调节疗法进入临床领域，与慢性病毒感染相关的进一步评估是必要的。根据美国胃肠病协会的指南，美国临床肿瘤学协会(ASCO)发表了暂时性临床意见，概述了癌症治疗前病毒筛查的背景。这两份报告都定义了潜在HBV感染患者的相关危险因素，以及HBV再激活的高风险患者的治疗方法。这些筛查提议中的差异仍在讨论。

由于检查点抑制剂(CPIs)作为抗肿瘤治疗方法的开发和使用，免疫治疗在肿瘤学领域得到了极大的拓展。针对抗PD-1，抗PD-1联合抗CTLA-4以及抗PD-1联合抗血管生成药物的治疗方法作出应答的恶性疾病谱，可继续扩大这些治疗方法的潜在用途。其中一些肿瘤的发生与病毒介导有关，这可能会增强病毒介导或免疫介导的损伤的易感性。

在流行地区，慢性肝炎病毒感染的癌症患者通常接受抗病毒的预防和治疗。这些患者最初被排除在早期临床试验之外，特别是免疫介导的治疗。尽管如此，由于CPIs获批使用，同时伴随着抗病毒管理，CPIs在这一患者群体中的应用也有所增加。截至年，尚无CPI相关HBV再激活的报道。年出现一个案例报告。Loomba和Liang评论，CPIs的机制或许不会诱导再激活，但鉴于增强的细胞免疫反应是HBV再激活的一个因素，CPI相关的再激活仍然是一个潜在的问题。这类药物和慢性HBV之间复杂的相互作用的确切机制尚未完全阐明。

目前，针对这一问题，Zhang等人报告了一项接受PD-1抑制剂治疗的表达HBV表面抗原癌症患者（多种肿瘤类型）的回顾性的安全性研究，旨在评估HBV重新激活的速率。该研究涉及例HBV感染患者，并对HBV血清学和病毒状态进行了连续测定。肿瘤类型为24%的肝细胞癌(HCC)、8%的淋巴瘤和68%的其他类型肿瘤(包括许多已知对CPIs有反应的肿瘤类型)。1/3的患者可检测到HBVDNA，所有这些患者在CPI治疗期间都接受了预防性抗病毒治疗，并未出现HBV重新激活。重要的是，在HBV表面抗原阳性但HBVDNA不可检测的患者中，只有70%接受预防性抗病毒治疗，而在没有接受预防性治疗的患者中，有6例在CPI治疗期间发生HBV再激活。接受中位时间为3.5周的抗病毒治疗后，这6例患者的HBVDNA水平检测不到。肿瘤类型与HBV再激活之间无显著相关性。重新激活的主要危险因素是缺乏抗病毒预防性治疗。

Zhang等人还评估了所有例接受CPIs治疗的患者肝炎的情况。研究表明，35例患者（30.7%)出现不同级别的肝炎，5例(4.4%）是HBV相关性肝炎，15例（13.2%）为免疫相关性肝炎。其他肝毒性是由于肝脏病灶的进展（9例)或细胞毒性药物(6例）。3/4级肝炎中，HBV相关性肝炎和免疫相关性肝炎各4例，细胞毒性药物治疗和肝脏病灶进展而引起的肝炎各1例。在35例不同级别的肝炎患者中，20例在中位时间3.5周的抗病毒治疗后，肝酶完全正常。6例患者需要类固醇治疗免疫相关肝炎，没有患者出现HBV再激活。这些研究结果为准备接受CPIs治疗的慢性病毒性肝炎或病毒抗原阳性的癌症患者提供了有用的指导。无论是在抑制肝炎重新激活还是免疫相关性肝炎的治疗方面，Zhang的数据证明了预防性抗病毒治疗在CPI治疗中的安全性和有效性，并且仔细的病毒监测将有助于持续治疗。

Zhang等人的研究的局限性包括数据的回顾性特征，强调了安全性，但没有描述未接受抗病毒治疗的患者的抗肿瘤反应的细节。也没有关于各组中需要皮质类固醇进行CPI毒性管理的数据。此外，在那些已经接受预防性抗病毒治疗的患者中，没有对病毒DNA进行定量检测（只简单地说是可检测的）。这些问题需要在未来的研究中得到答案。

目前，由于对抗PD-1治疗的反应的早期报道，掀起了对HCC患者接受CPI治疗进行评估的热潮。相关临床试验正在进行，在这些试验中，慢性肝炎病毒携带者需要接受抗病毒治疗。肝癌患者通常会筛查病毒标志物，用于监测治疗过程以及抗病毒治疗的有效性。在接受CPIs治疗的感染病毒患者的管理方面，这些试验将提供重要的前瞻性数据，然而，Zhang在报告中提到的另一个重要发现是，除了肝癌以外，大多数接受PD-1抑制剂治疗的HBV抗原阳性患者存在其他的癌症类型，包括鼻咽癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌等。在亚洲的方法是，考虑到已知的高发病率，无论癌症诊断如何，将对所有癌症患者进行肝炎病毒感染的筛查。这种方法在世界其他地区仍然是一个问题，尽管在抗CD20治疗前的病毒筛查在西方已经变得更加普遍。

近期一项包括多名新诊断的癌症患者的研究，报告了HBV、丙型肝炎病毒(HCV)和HIV感染在新诊断的癌症患者中的流行情况。正如报告所指出的，目前，在美国，肝炎病毒筛查并不是肿瘤学临床实践中的常规操作。然而，在接受筛查的癌症患者中观察到，诊断癌症前就确诊感染HBV的患者占6.5%，慢性HBV癌症患者为0.6%。诊断癌症前就确诊感染HCV的患者占2.4%。重要的是，在本研究中新诊断出8例慢性HBV患者和22例HCV患者。此外，4例HBV患者和23例HCV患者并没有可识别的病毒感染的危险因素。作者的结论是，由于该研究明确了在癌症诊断时对患者先前病毒感染的一个无意识的水平，可能需要在患者中进行HBV和HCV的筛查。

总之，Zhang等人的研究表明，抗病毒治疗和仔细的病毒监测为感染HBV的癌症患者接受CPIs治疗时的安全性提供了保障，并且是一种在亚洲和西方都容易采纳的管理方法。此外，Ramsey等人表明，对ASCO最近的临床意见报告中定义的高危患者进行筛查在西方可能是一种成本效益高的方法，在无症状癌症患者中会出现新诊断的病毒携带者。这一点尤其重要，因为CPIs越来越广泛地应用在肿瘤治疗领域。

编译：南京中医院

张静知研究生