大咖谈丙肝治愈之路一ldquo

作者：上海交通大医院谢青

不到半年时间，一场由新型冠状病毒引起的传染病席卷全球。在这场近代以来传播速度最快、波及范围最广的疫情中，人类社会付出了惨重代价。事实上，人类与病毒的战争，从未停止过，交锋无数、互有胜负。人类对付病毒有两类最有效的武器，一类是疫苗，一类是抗病毒药物。通过接种疫苗，人类已成功打败了天花、脊髓灰质炎病毒和乙型肝炎病毒等曾经危害很久的病毒。相比之下，抗病毒药物的发展就稍显逊色。至今我们还无法通过药物完全治愈HIV感染，对已发病的狂犬病病毒感染也无能为力，目前对新冠病毒没有特异性的抗病毒药物。

最近十年，对丙型肝炎病毒感染，一类被称为“直接作用抗病毒药物”（direct-actingantivirals），或被称为DAA的药物，将慢性丙肝患者的治愈率提高到90%，甚至95%以上，将治疗周期缩短到12周~24周。DAA药物对HCV病毒实施精准打击，以其相关蛋白和酶作为直接作用的药物靶点，实现有效病毒抑制。DAA药物的异军突起，彻底改变了人类对于病毒防多于治的攻守态势。

图HCV感染过程及DAA药物作用靶点

目前DAA药物的作用靶点主要有三个，分别是HCVNS3/4A丝氨酸蛋白酶、HCVNS5BRNA聚合酶和HCVNS5A复制复合体蛋白。[Ref1,p97;Ref2]

NS3/4A是一个病毒蛋白复合物，锚定在宿主细胞内质网膜上。其中NS3有蛋白酶活性，NS4A是NS3发挥酶活性的辅助分子。NS3/4A的蛋白酶活性是病毒蛋白成熟的必要条件，也可通过降解部分宿主蛋白以拮抗宿主细胞的抗病毒免疫作用。

第一代和第二代DAA以NS3/4A为靶点的蛋白酶抑制剂，临床与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合使用，但因易出现耐药或引起肝功能异常，不是理想的临床选择。随着第三代抑制剂的成功上市，靶向NS3/4A复合物成为临床标准治疗的策略之一。[Ref1,p42]

NS5B聚合酶是病毒复制复合物的催化亚基，在RNA复制的两个环节发挥关键作用。它首先以HCV基因组RNA为模板生成互补的RNA负链，然后再以该负链为模板合成RNA正链后代。NS5B在HCV复制过程中不可或缺，干扰其活性可抑制HCV复制周期，因而也成为被广泛评估的药物靶点。[Ref1,p45]

NS5A是一种无明显酶活性的HCV非结构性蛋白。该蛋白自身被磷酸化修饰，可与RNA结合，在HCVRNA合成、病毒组装和病原体传播中均发挥基础性作用。由于缺乏酶活性，该蛋白一度被认为缺乏药物靶向价值，但一项研究意外发现其特异性抑制剂可显著抑制HCV复制。如今，靶向该蛋白的DAA药物已成为临床选择之一。[Ref1,p]

近五年，无需联用干扰素的DAA方案作为主流方案得到全球推广。以纳入我国医保目录的艾尔巴韦格拉瑞韦片、来迪派韦索磷布韦片和索磷布韦维帕他韦片为例，其突出特征是：每种药物均含有两种活性成分，每种活性成分作用于不同靶点。索磷布韦的作用靶点是NS5B，来迪派韦和维帕他韦的作用靶点都是NS5A。

相比之下，艾尔巴韦/格拉瑞韦选择了不同的靶点组合形式。艾尔巴韦和格拉瑞韦分别是NS5A和NS3/4A抑制剂。中国科学家团队参与了艾尔巴韦的发现过程，通过发现先导化合物并经过一系列分子结构改造，获得了这种在分子模型对基因1型HCV病毒有效抑制浓度为纳摩尔级、在动物模型显示良好药代和毒理特征的NS5A抑制剂。格拉瑞韦属于第三代NS3/4A抑制剂，药物科学家围绕这一靶点通过持续的分子发现和优化工作，克服前两代蛋白酶抑制剂中存在的易耐药、肝损伤等缺点，成为艾尔巴韦格拉瑞韦片的有效成分。[Ref1.P]

DAA药物组合方案已成为临床医生手中治愈丙肝的良兵利器，丙肝不仅能治，还能变着花样儿治。除疗效外更多因素被纳入临床考量，例如如何选择不同靶点的DAA药物组合方案？治疗肝硬化丙肝患者又应注意哪些问题？后续我们将陆续展开讨论这些话题。