鞘脂在慢性丙型肝炎病毒感染中的作用

鞘脂是构成细胞膜的基本组分之一，参与介导信号传递的脂筏结构的形成。研究已经证实鞘脂与肝脏病之间有密切的关系，最近的国内外研究包括我们的一系列研究都发现，鞘脂参与到丙肝病毒（HCV）的慢性感染过程，本文结合国内外进展及我们的研究结果，将鞘脂在慢性HCV感染中的作用综述如下。

1?鞘脂概述

在结构上，鞘脂是以鞘氨醇为骨架的复杂化合物，其家族中包括神经酰胺、鞘氨醇、鞘氨醇-1-磷酸、神经酰胺-1-磷酸等。其中神经酰胺是鞘脂的基本组成单位，处在鞘脂的代谢中心。目前研究证实，鞘脂参与细胞膜形成的同时，还作为信使参与调节细胞增殖，分化以及凋亡的信号通路。

鞘脂的代谢较为复杂，处在代谢中心的神经酰胺以至少两种方式进行合成，包括在内质网发生的从头合成途径以及由鞘磷脂、糖鞘脂或者其他鞘脂类化合物转化而来的旁路途径。鞘脂的从头合成途径由丝氨酸与棕榈酰辅酶A在丝氨酸-棕榈酰转移酶（SPT）的催化下生成3-酮基二氢鞘氨醇，随后被还原成二氢鞘氨醇，在鞘氨醇N-酰基转移酶的作用下进一步生成二氢神经酰胺，继而产生神经酰胺。另外，鞘磷脂在鞘磷脂酶的作用下分解为磷酸胆碱和神经酰胺。糖鞘脂可通过β-葡糖苷或半乳糖苷酶水解产生神经酰胺，此外，神经酰胺还可以由鞘氨醇和神经酰胺-1-磷酸转化而来。

2?鞘脂与HCV感染

鞘脂的代谢在病毒的生命周期中，从病毒复制、装配、细胞内运输、出胞，到与宿主细胞膜的融合的过程中都发挥了重要作用。在HCV的感染过程中，鞘脂的信号通路能够影响HCV感染，而HCV也能通过其结构和非结构蛋白，影响鞘脂作为第二信使信号的活性。二者之间的相互影响可能会导致肝细胞感染HCV后引起鞘脂代谢的变化，有基础研究利用鞘脂组学的方法在肝细胞水平，观察HCV感染后不同时间点感染和未感染HCV的Huh-7.5细胞鞘脂代谢的改变，发现HCV感染后肝内鞘脂水平发生显著变化，其中在HCV感染24h和72h，鞘氨醇水平持续升高，二氢鞘氨醇在感染72h仍然显著升高，该现象表明HCV感染对肝细胞的鞘脂代谢有明显影响。但是由于该研究所用的Huh-7.5细胞具有肝癌的特点，与原代肝细胞之间还存在一定差别，因此研究的结论需要进一步验证。

HCV的复制依赖于细胞膜的脂质组分，抑制鞘脂合成的同时，HCV复制也能受到抑制。有研究分析了HCV感染和未感染的嵌合人肝细胞的小鼠肝细胞，发现HCV能够诱导肝细胞中鞘磷脂和神经酰胺水平上调，同时使鞘磷脂合成酶基因表达升高，抑制鞘脂的合成在降低肝细胞中神经酰胺和鞘磷脂水平的同时，也抑制了HCV的复制，这说明HCV感染能够改变鞘脂代谢，促进病毒自身的复制。除此之外，还有研究发现鞘磷脂能够结合并激活基因1b型的HCV复制的RNA聚合酶，从而以基因型特异性方式参与HCV复制。最近我们的研究发现，血浆鞘脂与HCV复制水平有关，尤其是在2型HCV感染人群中，部分糖鞘脂与病毒载量有关。

由于从头合成途径在鞘脂的代谢中具有重要的地位，因此目前部分研究重点