胃癌术后辅助化疗中乙型肝炎病毒再激活致肝

作者：张晓霖张自秀

作者单位：医院消化二科，医院

本文发表于《肝脏》第20卷第2期年2月28日版病例报道

患者，男性，44岁。年4月确诊胃窦中分化腺癌，PT3N2M0ⅢA期，腹腔镜辅助下胃癌根治术。术后到我院肿瘤科化疗。既往有3年的慢性乙型病毒学肝炎病史，但从未使用药物治疗，多次复查肝功能正常。治疗前查乙肝三系：HBSAg（＋）、抗HBe（＋）、抗HBC（＋）；乙型肝炎病毒核酸IU/mL；肝功能：总胆汁酸5.2umol/L，碱性磷酸酶80U/L，总胆红素7umol/L，直接胆红素2.4umol/L，间接胆红素4.6umol/L，总蛋白73.9g/L，白蛋白42.8g/L，白球比1.38，谷氨酰氨基转移酶20U/L，丙氨酸氨基转移酶27U/L，天门冬氨酸氨基转移酶21U/L；电解质：钾4.28mmol/L，钠.8mmol/L，氯.2mmol/L，钙2.28mmol/L；葡萄糖4.57mmol/L；肾功能：尿素7.5mmol/L，肌酐60.5umol/L，无服用肝毒性药物史。行奥沙利铂针（mg/m2）联合替吉奥胶囊（80mg/m2）化疗3疗程，期间未复查HBV－DNA，复查肝功能正常。年7月发现肝功能轻度异常（总胆红素7.3umol/L，直接胆红素2.4umol/L，间接胆红素4.9umol/L，总蛋白69.8g/L，白蛋白40.7g/L，谷氨酰氨基转移酶61U/L，丙氨酸氨基转移酶43U/L，天门冬氨酸氨基转移酶51U/L），查HAV、HCV、HEV、CMV、EBV、单纯疱疹病毒均为阴性。未查HBV－DNA，立即停止化疗，给予保肝治疗，24天后复查肝功能（总胆汁酸77.6umol/L，碱性磷酸酶U/L，直接胆红素7.7umol/L，谷氨酰氨基转移酶91U/L，丙氨酸氨基转移酶U/L，天门冬氨酸氨基转移酶U/L）；乙型肝炎病毒核酸IU/mL，请我科会诊，给予“恩替卡韦”抗病毒治疗以及加强保肝治疗，6天后患者出现神志恍惚，急查血氨.5umol/L；肝功能（总胆汁酸.7umol/L，碱性磷酸酶U/L，总胆红素.3umol/L，直接胆红素81.3umol/L，间接胆红素28umol/L，总蛋白51.5g/L，白蛋白28g/L，谷氨酰氨基转移酶U/L，丙氨酸氨基转移酶U/L，天门冬氨酸氨基转移酶U/L）；凝血酶原时间25.6秒，活动度33%，国际标准化比值2.33，部分凝血酶原时间50.6秒，血浆纤维蛋白原1.3g/L，凝血酶时间21.8秒；考虑为HBV相关慢加急性肝衰竭合并肝性脑病，医院治疗，医院后给予保肝、抗病毒、抗肝性脑病、支持、对症等治疗以及行人工肝血浆置换联合吸附治疗，患者病情继续恶化，出现多器官衰竭,抢救无效死亡。

我国一般人群中HBSAg阳性率为9.1[1],肿瘤患者合并HBV感染较为常见。化疗导致的HBSAg阳性肿瘤患者乙型肝炎复发率为14％－72％[2]。中华医学会肝病学分会和感染病学分会0年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中将HBSAg阳性、HBEAg和HBVDNA阴性、1年内3次以上ALT和AST正常者定义为非活动性HBSAg携带者，携带者在免疫抑制治疗期间或之后，体内HBV复制从低水平增加到高水平，血清HBV－DNA水平比基线水平升高员10倍或以上，或者绝对值超过1×拷贝/L，或者血清HBV-DNA从阴性转为阳性者，且排除其他感染，即为再激活[3]。根据以上定义，本文中报道的患者为非活动性HBSAg携带者，在使用化疗后出现HBV再激活。

然而，又是谁导致了HBV再激活呢？宿主免疫应答与HBV复制之间的平衡被打破是HBV再激活的免疫基础。使用免疫抑制剂（糖皮质激素、环孢素、他克莫司、利妥昔单抗和氟达拉滨等）或细胞毒性药物（蒽环类抗生素）可诱发HBV再激活，轻者可无任何临床表现，重者可出现暴发性肝衰竭，甚至死亡。这种具有潜在致死性的治疗相关并发症已日益受到人们的重视。

对于胃癌术后患者，以顺铂为基础的辅助化疗极大地提高了生活质量，改善了生存预后，若由于HBV再激活相关急性肝损伤而危及生命，无疑非常令人遗憾，因此预防和减少HBV再激活至关重要，其措施包括预防治疗和补救治疗。国内外治疗指南［4－6］均推荐，对于HBSAg阳性的患者，无论HBV－DNA基线如何，在接受免疫抑制剂或化疗前1－4周应开始使用核苷类似物预防性抗病毒治疗，直至治疗结束后6－12个月。早期研究中预防性抗病毒治疗多采用拉米夫定，但由于病毒变异及耐药问题出现，目前治疗指南均建议如果预期疗程较短（≤12个月）可用拉米夫定或替比夫定；如果HBV－DNA基线值高，或者预期疗程较长，最好用活性强且病毒变异、耐药率低的恩替卡韦或替诺福韦［4］。对于已发生HBV再激活后的补救治疗，终止诱发药物、积极给予抗病毒以及支持治疗是治疗的关键。但本例患者肝细胞坏死严重，病情进展快，尽管给予强效、低耐药的恩替卡韦抑制HBV复制，同时辅以内科综合治疗，以及人工肝支持系统治疗，仍无法逆转肝衰竭的进程，摆脱不了死亡的命运。

HBV再激活是临床合并HBV感染者接受细胞毒性药物或免疫抑制剂治疗的常见并发症，而接受上述药物治疗的患者往往就诊于血液科、肾病科、肿瘤科、风湿免疫科及移植科等非感染病专科，一些非感染病专科的医生对HBV再激活及其可能导致的严重后果认识不足，导致患者失去最佳干预时机。因此，对于需要接受细胞毒性药物或免疫抑制剂治疗的患者，在用药前应常规检查是否合并HBV感染，并检测HBsAg及HBVDNA载量，只要HBSAg阳性，就应该进行预防性抗病毒治疗，并定期随访，密切监测血清学、病毒学和生化指标，及时发现病情，以防止肝衰竭发生。

参考文献

[1]梁晓峰，陈园生，王晓军，等.中国3岁以上人群乙型肝炎血清流行病学研究.中华流行病学杂志，，26:-.

[2]YeoW,ChanPK,HoWM,etal.LamivudineforthepreventionofhepatitisBvirusreactivationinhepatitisBs-antigenseropositivecancerpatientsundergoingcytotoxicchemotherapy.JClinOncol,,22:－.

[3]YeoW,JohnsonPJ.Diagnosis,preventionandmanagementofhepatitisBvirusreactivationduringanticancertherapy.Hepatology,,43:-.

[4]LokAS,McMahonBJ.ChronichepatitisB:update.Hepatology,,50:-.

[5]EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.EASLclinicalpracticeguidelines:managementofchronichepatitisB.JHepatol,,50:-.

[6]慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家委员会.慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志：电子版，0，4：82-91.

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