20150202乙型肝炎病毒相关性肾

袁发焕.乙型肝炎病毒相关性肾炎的中西医结合治疗［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，4(2)：64-68.

乙型肝炎病毒相关性肾炎的中西医结合治疗

袁发焕

乙型肝炎病毒相关性肾炎（HBV-GN）的研究已40余年。其发病机制仍不十分明确，可能与病毒介导的免疫反应有关。HBV-GN诊断标准为：(1)血清HBV抗原阳性；(2)确诊为肾小球肾炎；(3)肾组织中找到HBV抗原，其中（2）,(3)为必要条件。在诊断HBV-GN时应注意排除肾组织HBV标志物假阳性;排除HBV肾组织沉积伴发原发性肾炎;注意与狼疮肾炎的鉴别。HBV-GN的肾脏病理以膜性肾病及膜增生性肾炎常见。HBV-GN以肾病综合征及轻微的血尿为主要临床表现。儿童HBV-GN患者的病程多呈自限性，而成人HBV-GN则常呈缓慢进展，常发展为慢性肾功能衰竭。关于HBV-GN治疗的临床报道很多，多为无对照或小样本的回顾性研究，尚无统一的治疗原则可循。抗病毒治疗对HBV-GN有一定疗效，而激素和免疫抑制剂的使用尚存争议。抗病毒药［干扰素或核苷类］+免疫抑制剂［激素和(或)其他免疫抑制剂］+中药（辨证施治）的治疗模式，可能是较好的选择。

乙型肝炎病毒相关性肾炎；诊断；中西医结合；治疗

年Combes等［1］报道了1例膜性肾病患者肾小球内发现乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）沉积,由此引起了人们对乙型肝炎病毒感染与肾脏病变关系的研究。年将该病命名为乙型肝炎病毒相关性肾炎（HBV-associatedglomerularnephritis，HBV-GN）［2］。我国是乙型肝炎的高发地区，20世纪90年代时HBV的感染率高达10%~30%，随着乙型肝炎疫苗的广泛接种，目前我国HBV感染率已降至7.18%。目前全球有HBV感染者约4亿。HBV感染伴发肾小球肾炎的发生率为6.8%～20.0%［3］，并不比普通人群高。

一、乙型肝炎病毒相关性肾炎的发病机制及诊断

（一）乙型肝炎病毒相关性肾炎的发病机制

HBV-GN的发病机制尚不十分明确，可能与以下因素有关：(1)HBV抗原一抗体复合物沉积于肾小球引起免疫损伤，循环免疫复合物和原位免疫复合物，均可引起肾脏损害；(2)HBV直接感染肾组织细胞致肾脏损伤；(3)感染导致自身免疫损伤；(4)免疫缺陷；(5)遗传因素［4］。

（二）乙型肝炎病毒相关性肾炎的诊断

我国年HBV-GN座谈会提出的诊断标准为：(1)血清HBV抗原阳性；(2)确诊为肾小球肾炎，并除外狼疮肾炎等继发性肾小球疾病；(3)肾组织中找到HBV抗原。其中(2)、(3)为必要条件［2］。关于HBV-GN的诊断，应注意以下几个问题：

1.乙型肝炎病毒血清标志物阴性的乙型肝炎病毒相关性肾炎：有研究显示血清HBV标志物与肾组织HBV标志物存在分离现象，HBV感染后部分患者血清HBV抗原转阴，而肾组织内沉积的HBV并未被清除，且导致HBV-GN的发生。如果没有肾活检资料，根据临床及实验室检查很难作出HBV-GN诊断；即血清HBV标志物阳性+肾炎≠HBV-GN；反过来，血清HBV标志物阴性，也不能排除HBV-GN。因此，在HBV-GN的诊断问题上，肾组织HBV标志物的检测较血清HBV标志物更为重要。

2.注意排除肾组织乙型肝炎病毒标志物假阳性：肾脏血液供应丰富，肾活检过程中，肾组织被含HBV抗原的血液污染，出现假阳性。为了解决这个问题，采用Southern印迹杂交技术检测肾组织HBV-DNA，若为游离型HBV-DNA，则提示为血清污染，若为整合型HBV-DNA则可排除血清污染。

3.肾组织的乙型肝炎病毒不是肾炎的病因：如果说，HBV进入肾组织细胞后一定引起肾炎的话，那么HBV阳性人群的肾炎发病率应该比HBV阴性人群肾炎发病率高，而事实则不然，提示肾组织内的HBV抗原，并不一定是肾炎的病因，可能是HBV在肾组织沉积合并原发性肾小球肾炎。要将HBV-GN与这种HBV肾组织沉积伴发原发性肾炎区分开来，只有通过免疫病理检查。HBV-GN免疫荧光特点与狼疮性肾炎相似，通常肾小球内IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q、Fib均有较多沉积，呈现“满堂亮”特点［5］，而原发性肾小球肾炎则不然。

4.与狼疮肾炎鉴别：由于HBV-GN的免疫病理特点与狼疮肾炎相似；而且狼疮肾炎肾组织中HBsAg的检出率也高达48%～57.7%［6-7］，因此在诊断HBV-GN时应注意与狼疮肾炎区别，后者有系统性红斑狼疮的一系列临床表现和实验室检查特点，较容易区别。

5.乙型肝炎病毒相关性肾炎的病理特点：文献中报道的HBV-GN的病理类型五花八门，几乎涉及所有肾脏病理类型，但最常见的为膜性肾病及膜增生性肾炎［8］。

6.乙型肝炎病毒相关性肾炎的临床特点：多数HBV-GN以肾病综合征及轻微的血尿为主要临床表现。儿童HBV-GN患者的病程多呈自限性，发展为肾衰竭者较少，而成人HBV-GN则常呈缓慢进展，最终发展为慢性肾衰竭［9］。降低蛋白尿和减慢肾脏损害进展对于HBV-GN患者的预后至关重要［10］。

二、乙型肝炎病毒相关性肾炎的中西医结合治疗

目前关于HBV-GN治疗的临床研究不多，且大多为无对照或小样本的回顾性研究，药物治疗的剂量和疗程不一致，随访时间不同，地区分布差异较大等，导致结论偏倚［11-14］。故而对HBV-GN尚无统一的治疗原则可循。抗病毒治疗是目前公认的有效方案，而激素和免疫抑制剂的使用尚存争议。中医认为HBV-GN的病机关键是肝肾俱虚、湿热瘀毒互结、虚实夹杂［15］，中医治疗HBV-GN的小样本研究收到较好的治疗效果。如能结合中、西医的长处治疗HBV-GN，可能会收到更好效果。

（一）抗病毒药物

有研究表明,随着HBV复制活动减弱以及HBeAg的清除，HBV-GN患者的蛋白尿缓解，肾功能得到改善，因而抗病毒疗法已逐渐成为治疗HBV-GN的首选方法［16-17］，常用的抗病毒药物包括以下几类：

1.α-干扰素：干扰素是由淋巴细胞和巨噬细胞产生的一种具有抗病毒和免疫调节作用的细胞因子，能抑制HBV的复制，减少HBV在肾小球的沉积、减轻其所形成的免疫复合物导致的免疫损伤，对e抗原转阴有很好疗效，但对s抗原阴转不佳。其作用机制包括：（1）阻断mRNA转录；（2）阻断蛋白质翻译过程；（3）抑制蛋白质加工；（4）抑制病毒修饰过程［18-19］。研究表明干扰素治疗HBV-GN可有效控制尿蛋白，疗效确切，长期随访效果稳定，无严重不良反应出现［20］。常见不良反应包括发热、皮疹等与用药剂量有关，也与制剂的纯度有关。

2.核苷类似物：拉米夫定为胞嘧啶核苷类似物,可有效抑制RNA逆转录酶，从而降低HBV-DNA水平，常用于乙型肝炎的治疗。拉米夫啶治疗HBV-GN能有效缓解蛋白尿、抑制HBV复制，且HBeAg的清除与蛋白尿的缓解密切相关，并能在一定程度上延缓肾功能恶化的速度，大多数患者耐受性好［21］。恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，对HBV多聚酶有很强的抑制作用，根据美国FDA公布的资料,3项大型随机、双盲、多中心Ⅲ期恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的临床研究结果表明，恩替卡韦是目前作用最强的抗乙型肝炎病毒药物，其抗病毒起效快、作用强，不易引起病毒变异，3年耐药发生率＜1%［22-23］。阿德福韦是单磷酸腺嘌呤类似物，可抑制HBV-DNA聚合酶活性，终止病毒DNA链的延长，从而抑制病毒复制，其耐药和病毒变异率较低，3年耐药发生率为3%，5年耐药发生率为11%［22］。

（二）糖皮质激素

糖皮质激素在HBV-GN患者中的应用目前仍有争议［24］。糖皮质激素对乙型肝炎患者的作用非常复杂，小剂量激素可促进机体巨噬细胞的吞噬作用，并能增进肝细胞合成蛋白质以发挥保护肝细胞的溶酶体和线粒体作用，减少肝细胞的破坏，就此而言，糖皮质激素对乙型肝炎患者的肝脏有保护作用；但中大剂量可使抗体产生抑制，降低宿主对HBV的清除能力，增加肝细胞内HBV复制，延缓HBeAg的血清转阴，使肝脏和肾脏损害迁延，对HBV-GN和乙型肝炎本身的治疗又不利［25-26］。因此，对于乙型肝炎和HBV-GN是否使用以及如何使用糖皮质激素，应因人、因时个体化处理，不能千篇一律。对于尿蛋白量大、在配合使用抗病毒药物的前提下，酌情使用糖皮质激素，可收到很好的效果，但需监测HBV病毒复制情况［27］。

（三）免疫抑制剂

HBV-GN属免疫介导的肾小球肾炎，有应用免疫抑制剂的指征。免疫抑制剂对表现为肾病综合征的HBV-GN有改善蛋白尿、延缓肾脏病变进展速度的作用，但长期使用免疫抑制剂，存在诱发病毒复制和加重肝损伤的风险，因此，应联合使用抗病毒药物，并且应密切监测肝功能、血象和HBV复制情况，以免发生肝脏损伤、骨髓抑制等严重副作用［30］。用于HBV-GN的免疫抑制剂有来氟米特、咪唑立宾、吗替麦考酚酯、雷公藤多甙等。来氟米特和咪唑立宾，具有抗病毒的作用，故在HBV-GN的治疗中备受青睐。有研究表明，口服来氟米特用药期间所有患者HBV-DNA复制减少，未出现肝功损伤，治疗前后的HBV-DNA定量及前S蛋白无明显差异，合并有急性肾功能不全的患者肾功能得以恢复［28］。咪唑立宾是一种嘌呤核苷酸抑制剂,已用于治疗狼疮肾炎、IgA肾病、难治性肾病综合征，降低蛋白尿、稳定肾功能的作用等，不良反应发生率较低。使用咪唑立宾后未发现致畸作用，与其他免疫抑制剂比较，诱发癌症的发生率很低［30-32］。咪唑立宾与α-干扰素合用亦能抑制丙型肝炎病毒复制［33］。有报道显示咪唑立宾治疗HBV-GN有良好的疗效［34-35］。雷公藤多苷是国产的免疫抑制剂,价格便宜,具有抗炎和免疫抑制作用,但由于生产厂家不同、产品的质量和纯度不同、疗效和不良反应相差较大。吗替麦考酚酯的优点是具有免疫抑制作用及减轻尿蛋白和改善肾功能作用，无明显肝肾毒性和骨髓抑制等相关不良反应［29］。

（四）西药联合或序贯治疗

因为单药治疗HBV-GN疗效有限，且易复发，因此联合或序贯使用两种或两种以上不同作用机制的抗病毒药物进行治疗就成为研究热点,常用的组合有干扰素+核苷类似物，阿糖腺苷+核苷类似物，胸腺肽+核苷类似物等［36］。α-干扰素联合拉米夫定收到了良好的效果［37］。骆丹［38］认为吗替麦考酚酯联合拉米夫定是治疗HBV-GN的有效方法。成彩联等［39］利用吗替麦考酚酯联合激素及拉米夫定治疗HBV-GN总有效率达83.3%，且未发现明显不良反应及病毒复制增加。有报道泼尼松联合吗替麦考酚酯对HBV-GN的疗效显著，且无明显毒副作用，同时在减药或者停药后患者的复发率也较低［40］。来氟米特联合泼尼松龙治疗HBV-GN患者，既可以抑制患者的免疫反应，降低蛋白尿，保护肾功能，同时抑制HBV的复制，降低患者血清丙氨酸氨基转移酶的水平，改善患者的肝功能［41］。国内有两项合计对83例HBV-GN患者治疗的研究，病理类型为膜性肾病、系膜增殖性肾炎，用常规剂量来氟米特联合泼尼松［0.4～0.5mg/（kg·ｄ）］及拉米夫定治疗12～18个月，发现此方案不仅能抑制免疫反应，降低蛋白尿，保护肾功能，而且还减少激素用量及其副作用，不增加HBV复制，且随治疗时间延长，缓解率、有效率均显著增加［42-44］。

（五）中药在乙型肝炎病毒相关性肾炎中的应用

鉴于中医药治疗肝病、水肿等疾病的成功经验，从肝肾同源、脾肾气虚、湿热邪毒、瘀血风邪等［45-46］，进行辨证论治，取得了一定经验。马晓燕教授［15］认为HBV-GN早期为邪实为主，渐至虚实夹杂；后期以正虚为主，邪实与正虚并存为病机特点。姚源璋等［47］认为初期以湿热邪毒蕴结为主，后期正虚邪实，以正虚为主，因此，初期治宜清热利湿、疏肝健脾，方选中满分消丸加减；中期治宜益气健脾、温肾利水，方选实脾饮合真武汤加减；后期治宜养阴活血清利，方选左归丸合一贯煎加减。中药在HBV-GN中随病情发展不同阶段可对症调整。清热利湿、活血解毒、补益肝肾、扶正祛邪应是治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎的主要方法［48-52］。

（六）中西医结合治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎

根据中、西医的不同特点和优势，运用抗病毒药物联合中药（如益气扶正、化瘀解毒等中药）治疗HBV-GN是一种较为理想的治疗方案。郄兰霞等［12］利用恩替卡韦联合中药治疗HBV-GN疗效显著。蓝健姿等［53］以健脾舒肝中药（党参、黄芪、白术、茯苓、山药等）联合拉米夫定治疗36例HBV-GN患者，并与单纯使用拉米夫定治疗组30例作为对照，结果显示，治疗组有效率为94.4%，对照组有效率为73.3%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。张冬云［54］在抗病毒基础上加用茵虎紫灵汤（柴胡、黄芪，威灵仙、半夏、党参等），结果治疗组较对照组有效率提高13%。张明霞［55］采用拉米夫定联合玉屏风散治疗HBV-GN，治疗组24h尿蛋白定量、血清谷氨酸转氨酶、肌酐水平与对照组比较明显下降，血清白蛋白升高。张伯鹏等［56］以拉米夫定联合黄芪治疗HBV-GN，联合组在改善证候及蛋白尿方面均优于单纯拉米夫定治疗组。

总之，尽管文献报道治疗HBV-GN有效的方法非常多，但多为单中心，非双盲，非对照的小样本回顾性研究，缺乏多中心、大样本、双盲、随机对照的前瞻性临床研究，很难形成共识和规范的诊治方案。抗病毒药（干扰素或核苷类）+免疫抑制剂（激素和（或）其他免疫抑制剂）+中药（辨证施治）的治疗模式，可能是行之有效的方法。

参考文献(略)

袁发焕.乙型肝炎病毒相关性肾炎的中西医结合治疗［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，4(2)：64-68.