T细胞在乙型肝炎发病机制中的作用和相关

　　 　　HBV慢性感染是全球面临的公共卫生问题，全球约有3.5～4.0亿慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）患者，后者可进展为肝硬化、肝癌等，但是并不是所有的患者都经历这三步曲。CHB患者有病毒持续复制、产生大量HBsAg和存在cccDNA病毒库的特征，而且HBV、肝细胞和宿主的免疫应答间的相互作用可推动疾病进展，此即为“三驾马车”，其中宿主的免疫应答是影响疾病进展和抗病毒免疫应答的中心环节。近年来研究发现，针对HBV抗原的T细胞应答在其发病机制中起着重要作用，但其在CHB患者中功能处于耗竭状态，免疫过继治疗对其功能恢复有一定的作用，这可能是乙型肝炎治愈的希望所在。 　　急性和慢性乙型肝炎患者中T细胞应答的差别 　　HBV感染后，机体免疫应答的强弱决定了疾病的转归。若抗HBV免疫应答强烈，清除病毒，则表现为急性乙型肝炎；若抗HBV免疫应答不足，不能及时清除病毒，造成病毒持续存在，则为CHB。在急性乙型肝炎患者中，首先出现应答的是树突状细胞（dendriticcell，DC）和自然杀伤细胞（naturalkiller，NK）细胞的活化增加，分泌IFN-γ和TNF-α的能力增强，随后HBV特异性CTL细胞的频率及反应强度均明显增加，且同时伴随抑制免疫成分（如PD-1、Treg）的增加，防止免疫应答过强，对肝脏造成严重的打击，随着疾病的恢复，各种免疫成分的活化水平逐渐降至正常。这些结果在HBV感染的黑猩猩模型中也得到了证实，若删除CD4+T细胞或CD8+T细胞，均可造成病毒不能清除或部分清除，这提示T细胞在抗病毒应答的过程中起着重要作用。 　　但在CHB患者中，机体的免疫应答处于紊乱状态，而且机体免疫应答和病毒复制相互作用、此消彼长，共同决定了疾病的进程。HBV特异性CD8+T细胞和CD4+T细胞应答对于控制HBV感染非常重要，但是其在CHB患者中通常检测不到或仅检测到少量，而且功能耗竭，因此造成了病毒的持续复制。目前研究显示造成T细胞功能耗竭的原因主要表现在以下几个方面：①T细胞表面的抑制性分子如PD-1、CTLA-4等表达过强；②调节性T细胞（Treg）、调节性B细胞（Breg）等负调节细胞升高，抑制了T细胞的功能；③血浆中IL-10、TGF-β等负性调节因子明显升高；④抗原提呈细胞（mDC）功能不足，不能为T细胞活化提供足够的第一和第二信号；⑤促凋亡分子Bim表达升高，使HBV特异性T细胞凋亡增加；⑥NK细胞对HBV特异性T细胞的杀伤增强；⑦T细胞活化信号不足。究其耗竭的主要原因，是由于过高的HBsAg和HBVDNA水平抑制了机体的尤其是肝内的抗病毒免疫应答。 　　慢性乙型肝炎患者中T细胞对肝脏造成损伤 　　另外有研究提示，CHB患者肝内还浸润着大量非HBV特异性CD8+T细胞，其产生IL2的能力和增殖能力均显著降低，降低的主要原因是其表面的受体信号分子CD3ζ链表达下调，通过转染CD3ζ链或者补充精氨酸可校正，这两种能力一般认为与抗病毒应答有关；同时，CD8+T细胞产生促炎因子IFN-γ和TNF-α的能力增强，从而促进肝脏的非特异性损伤。 　　抗病毒治疗过程中T细胞的变化 　　CHB患者的抗病毒治疗，主要包括核苷（酸）类似物和干扰素两大类药物，理想的治疗过程经过三个重要的转折点，其中T细胞的功能逐渐恢复：①第一阶段：血清转氨酶恢复正常，HBVDNA降至检测水平以下，在此阶段机体的免疫功能得到一过性恢复，但并不持久，如拉米夫定治疗早期，CD4+T细胞和HBV特异性CD8+T细胞的应答增强，但不能长期维持；②第二阶段：发生HBeAg血清学转换，此阶段机体的抗病毒免疫功能进一步恢复，病毒特异性T细胞应答增强，而Treg和PD-1等抑制成分降低，并且其降低程度对HBeAg的血清学转换有一定的预测作用；③第三阶段：发生HBsAg血清学转换，在此阶段HBV特异性T细胞和B细胞的频率及功能都可得到有效恢复，但是实现仍存在困难，而且关于此阶段的研究甚少。 　　T细胞在免疫治疗中的作用 　　目前正在研究的免疫治疗CHB方案有：①以模式识别受体为靶向的免疫调节治疗；②免疫细胞治疗，如重组TCR介导的细胞治疗等；③治疗性疫苗；④基于负调控的免疫调节治疗；⑤免疫小分子治疗等。这些研究中有些并未取得预期成效，但也有疗法应用于了临床，如阻断CD8+T细胞表面的抑制分子如PD-1或CTLA-4可恢复HBV特异性CD8T细胞的功能，实现病毒的清除。目前还有研究提示，干扰素或LTβR激动剂可特异性清除细胞内cccDNA病毒库，而不损伤细胞。而且，研究已经证实HBsAg血清学转换与HBV特异性T细胞应答的改善密切相关。因此，免疫治疗的目标应该集中于恢复能够降低HBsAg的HBV特异性T细胞应答。 　　总结和展望 　　虽然乙型肝炎的免疫学研究和免疫治疗取得了重大进展，人们对HBV感染的发病机制有了深入的认识，但是仍有很多问题需要解决，如什么样的患者适合免疫治疗？什么时候使用免疫治疗合适？如何才能有效地增强患者的抗病毒免疫应答？阐述和解决这些问题将有助于免疫治疗更好地发挥作用，使CHB的治愈成为可能。

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