科学家揭示为什么丙型肝炎病毒疫苗已难以做

研究人员几十年来一直在努力开发针对全球地方性丙型肝炎病毒（HCV）的疫苗。现在，Scripps研究所（TSRI）的科学家发现了迄今为止难以成功实现的一个原因。

使用复杂的技术阵列绘制小分子结构，TSRI科学家分析了一个关键病毒蛋白的实验室版本，已被用于一些候选HCV疫苗，以诱导机体对病毒的抗体反应。研究人员发现，这种蛋白质意味着作为疫苗的主要目标的部分是令人惊讶的灵活性。对免疫系统呈现多种形状，因此其可能引发多种抗体，其中大多数不能阻断病毒感染。

资深作者TSRI副教授MansunLaw说：“由于这种灵活性，在HCV疫苗中使用这种特定的蛋白质可能不是最好的方式”。

TSRI的结构生物学教授Hansen和斯蒂格斯化学生物学研究所的成员说：“我们可能希望设计一个不那么灵活的版本，以获得对关键靶位点更好的中和反应，而不是那么多的脱靶反应”。

该报告在年10月24日的一周由美国国家科学院院刊在线发表，可能会导致新的和更好的HPV疫苗设计。

需要一种针对这种肝脏感染病毒的工作疫苗。HCV感染是全球性流行病，全世界估计有1.5亿至亿的人口，每年导致约70万人死于肝脏疾病，包括癌症。虽然最近针对HCV开发了强大的抗病毒药物，但是其极高的成本远远超出绝大多数患有HCV感染的人的承受范围。此外，抗病毒治疗通常来不及防止肝损伤，HCV感染是臭名昭著的，其不断消耗体内的能量，没有明显的症状，直到几十年过去。

Law和Wilson实验室近年来一直在合作研究HCV的结构，以获得成功的疫苗设计的线索。在年，团队成功地映射了病毒包膜蛋白E2的原子结构，包括它绑定到肝细胞上的表面受体的位点。

因为E2上的这种受体结合位点对HCV感染其宿主的能力是至关重要的，所以它具有从菌株到菌株相对不变的氨基酸序列。受体结合位点对于抗体也是相对可及的，并且实际上已经发现许多中和大范围HCV毒株的抗体通过靶向该位点来实现。

由于所有这些原因，HCV的受体结合位点已被认为是疫苗的优良靶标。但是，尽管模拟E2蛋白的候选HCV疫苗已经引发高水平的针对受体结合位点的抗体，但是在动物模型和人临床试验中这些抗体应答在实验室测定预防肝细胞的HCV感染方面并非非常有效。

为了理解为什么，Law和Wilson实验室与TSRI副教授AndrewWard合作，并使用电子显微镜和几种其他先进的结构分析工具来仔细观察HCV的E2蛋白，特别是其受体结合位点的动力学。其调查聚焦在E2蛋白的“重组”形式，由于其在实验室中产生的，因此从病毒的其余部分隔离。

一个发现是重组E2，可能是由于其许多较强的二硫键，具有很高的结构稳定性，具有非常高的熔点---85℃。然而，TSRI科学家还发现，在这种高度支持的结构中，受体结合位点部分在重组蛋白中非常松散和柔性。

美国国立卫生研究院（NationalInstitutesofHealth）兼研究的第一作者利奥波德·金（LeopoldKing）在研究的时候，说：“它采用了非常广泛的构象。

先前的研究表明，当被病毒中和抗体结合时，HCV的受体结合位点采用窄范围的构象（形状）。仅针对这些关键构象引发高水平抗体的疫苗原则上提供有效的保护。但这项研究表明候选疫苗中使用的E2蛋白显示太多的其他结合位点构象，因此引发大多数对阻止实际病毒无效的抗体。

Law和Wilson及其同事计划通过研究E2及其受体结合位点进行随访，因为它们呈现在实际病毒的表面上。他们还计划设计一个新版本的E2或甚至完全不同的支架蛋白，受体结合位点在构象上稳定，其将引发病毒中和抗体。

（来源：来宝网整理：生物无忧）