专家视点庄辉院士乙型肝炎疫苗保护效果

编者按：接种乙肝疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续30年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。有证据吗？中国工程院院士、北京大学医学部庄辉教授在“第十九次全国病毒性肝炎及肝病学术会议暨年中华医学会肝病学分会年会、中华医学会感染病学分会年会”期间对此进行了解答，并就如何评价乙肝疫苗的免疫保护期和为什么对加强免疫无体液免疫记忆应答者不一定对HBV易感，分别给出了建议和支持证据。相关内容报道如下。

会上，庄辉院士首先介绍了国际权威文件的推荐意见。年7月世界卫生组织（WHO）乙肝疫苗立场文件指出，应用3剂乙肝疫苗接种方案，对预防所有临床型和慢性HBV感染的效果至少可持续30年。细胞免疫研究提示，对加强一针乙肝疫苗缺乏免疫记忆应答，并不一定表示这类人群对HBV易感。

年1月12日美国疾病预防控制中心（CDC）发病和死亡周报（MMWR）发表免疫实践咨询委员会关于预防HBV感染的建议：对于婴儿、儿童、青少年或成人期接种过乙肝疫苗，免疫状况正常的人群，通常不需要加强或再次全程接种乙肝疫苗。

乙肝疫苗的免疫保护期如何评价？

庄辉院士提出要从4方面全面评价，分别是：①检测乙肝疫苗接种者的抗-HBs，对抗-HBs阴性者加强一针乙肝疫苗，评价其体液免疫记忆应答率；②调查乙肝疫苗接种者的HBsAg（慢性HBV感染）和抗-HBc阳转（HBsAg阴性，抗-HBc阳性，为既往感染，已清除HBV）率；③血清流行病学调查不同年龄人群及不同出生队列的HBsAg和抗-HBc流行率；④检测乙肝疫苗接种者的HBV特异性细胞免疫应答。

1、检测乙肝疫苗接种者的抗-HBs，对抗-HBs阴性者加强一针乙肝疫苗，评价其免疫记忆应答率

美国阿拉斯加乙肝疫苗初免（年接种乙肝疫苗）有应答且后未再接种乙肝疫苗者，随访30年时抗-HBs10mIU/mL者，加强一针乙肝疫苗后，抗-HBs≥10mIU/mL者占83%~%，不同年龄组和初免后不同的抗-HBs水平组之间免疫记忆应答率均无显著差异。

美国另外一项研究筛查了名年龄为18~60岁、接种乙肝疫苗10~20年以上（年接种乙肝疫苗）的医务人员，入组名参与者，接种乙肝疫苗10~15年组、16~20年组和20年组分别为50名、50名和59名，3组中，分别有9名、13名和14名检测抗-HBs12mIU/mL，加强一针乙肝疫苗后，抗-HBs≥12mIU/mL的比例分别为86%（7/8）、92%（11/12）和%（14/14）。

2、调查乙肝疫苗接种者的HBsAg和抗-HBc阳转率

多项随访研究数据均表明，乙肝疫苗初免后30年，仍然具有保护作用。中国香港一项研究对新生儿乙肝疫苗初免（年接种乙肝疫苗）后连续随访30年，HBsAg阳性率和抗-HBc阳性率均无明显增加。

对中国启东农村人群实施乙肝疫苗（年接种乙肝疫苗）免疫后随访30年，13~17岁（~年调查）和25~30岁（~年调查）疫苗组的HBsAg阳性率分别为2.16%和1.83%，对照组的HBsAg阳性率分别为9.03%和6.73%。

图引自报告幻灯

中国台湾随访数据表明，乙肝疫苗初免（年接种乙肝疫苗）后30年，接种者的HBsAg和抗-HBc阳性率均无明显增加。

中国河北正定县乙肝疫苗初免（年接种乙肝疫苗）后随访20~31年，接种者的HBsAg及抗-HBc阳性率均无明显增加；赞比亚乙肝疫苗初免（年接种乙肝疫苗）后21年和30年随访，接种者的HBsAg抗-HBc阳性率也无明显增加。

3、血清流行病学调查不同年龄人群及不同出生队列的HBsAg和抗-HBc流行率

泰国自年将乙肝疫苗纳入新生儿免疫规划，年的流行病学调查结果表明，2岁、2~4岁、4~6岁、6~8岁、8~10岁和10~12岁儿童的HBsAg和抗-HBc阳性率均无明显增加。

对~年中国台湾小学一年级（7~8岁）儿童的HBV流行率调查研究表明，年份（~年出生）、年份（~年出生）和年份（~年出生）3个出生队列的HBsAg和抗-HBc阳性率均无显著差异。

图引自报告幻灯

4、检测乙肝疫苗接种者的HBV特异性细胞免疫应答

美国一项研究对44例于年接种过血源乙肝疫苗者随访32年，应用酶联免疫斑点试验和流式细胞微珠阵列试验进行特异性HBV细胞免疫应答检测表明，抗-HBs≥10mIU/mL组（13例）和抗-HBs10mIU/mL组（31例）的HBV特异性细胞应答均无显著性差异（P值均0.05）。

长期细胞免疫证据表明，无论抗-HBs水平如何，儿童或成人初免后的保护效果至少可以维持32年。细胞免疫研究提示，对加强一针乙肝疫苗缺乏免疫记忆应答，并不一定表示这类人群对HBV易感。

为什么对加强免疫无体液免疫记忆应答者，不一定对HBV易感？

据庄辉院士介绍：①判断有无免疫记忆，以往以加强一针乙肝疫苗后15天检测抗-HBs≥10mIU/mL为标准，但有些接种者在15天后抗-HBs升高；②动物攻击试验表明，只要检测到抗-HBs即有保护作用；③有些初免者于加强免疫后抗-HBs10mIU/mL，但有HBV特异性细胞免疫应答，说明有免疫记忆；④对加强免疫后抗-HBs10mIU/mL者进行随访观察，未见HBsAg阳转。

美国一项研究对5名抗-HBs10mIU/mL的乙肝疫苗接种者加强一针乙肝疫苗后的免疫记忆应答进行随访，加强当天无抗-HBs阳转，其中1名接种者于加强后19天时检测的抗-HBs为17mIU/mL，其他4名接种者于加强后12天、10天、10天和11天时检测的抗-HBs均mIU/mL。

美国另外一项研究观察抗-HBs12mIU/mL的乙肝疫苗接种医务人员，对加强一针乙肝疫苗后的免疫记忆应答，加强后1天、7天和21天时，抗-HBs≥12mIU/mL的比例分别为3.6%、53%和94%，估计30天时检测抗-HBs≥12mIU/mL的比例会进一步增加。

一项动物试验应用0个HBV攻击黑猩猩，接种乙肝疫苗后抗-HBs水平为9mIU/mL的2只动物均未发生HBV感染，接种乙肝疫苗无应答以及未接种乙肝疫苗的2只动物均发生临床型乙肝。因此，只要可以检测出抗-HBs，即使水平10mIU/mL，仍然有预防效果。

年11月17～18日，预防病毒性肝炎理事会（VHPB）在意大利米兰召开会议。会议纪要指出，对于确定接种乙肝疫苗后的预防效果，要确定长期免疫仅监测体液免疫应答是不够的。细胞免疫应答持续时间更长。美国一项随访研究表明，37例在婴儿期完成HBV疫苗初免者，于14.6年时加强1针乙肝疫苗后，38%无抗-HBs应答，但是无1例发生HBV慢性感染。

总体而言，接种乙肝疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少持续30年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫，但对高危人群或免疫功能低下者可进行抗-HBs监测，如抗-HBs10mlU/ml，可加强免疫；对加强免疫无体液免疫记忆应答者不一定对HBV易感，因他们可能仍有特异性HBV细胞免疫记忆应答。