乙型肝炎病毒感染与肾功能损伤

本文原载于《中华临床感染病杂志》年第1期

据世界卫生组织估计，全球约有慢性乙型肝炎病毒(HepatitisBvirus，HBV)感染者2.4亿[1]。长期的HBV感染不仅能够引起肝脏损伤，而且对患者肾脏功能也会产生影响。慢性HBV感染相关的肾功能损伤，主要包括：(1)HBV相关性肾炎；(2)肝肾综合征，常见于终末期肝病患者；(3)长期口服核苷(酸)类药物治疗导致的肾功能损伤。本文主要介绍了HBV感染引起肾功能损伤的发病机制及治疗原则，以期为进一步指导临床治疗提供基础。

年，Combes等[2]首次报道在1例53岁男性膜性肾病患者肾小球基底膜免疫复合物中发现有HBV抗原，此后陆续有报道发现HBV感染与多种病理类型的肾小球肾炎有关。我国在年10月召开的HBV相关性肾炎座谈会上，正式将本病命名为"乙型肝炎病毒相关性肾炎(HBV-associatedglomerulonephritis，HBV-GN)"[3]。目前关于HBV感染者肾功能损伤的研究数据非常少，Amet等[4]进行的一项多中心横断面HARPE研究对活动性或非活动性慢性乙型肝炎表面抗原(HepatitisBsurfaceantigen，HBsAg)携带者的肾功能损伤发生情况进行了评估，其中入组的例患者中伴有肾功能损伤者占64.6%。关于HBV相关性肾炎的发病机制尚未完全明确，目前主要存在以下观点。

1.1　病毒直接损伤

HBV并非严格的嗜肝病毒，越来越多的研究表明HBV可以直接造成肾功能损伤。Chen等[5]用聚合酶链式反应(PCR)方法证实肾小管上皮细胞中存在闭合环状双链DNA(Covalentilclosedcircular，cccDNA)。截短型HBV表面抗原(MHBst)mRNA目前被认为是HBV复制激活的证据。于艳等[6]用原位杂交的方法对40例HBV-GN患者肾组织样本进行检测，证实MHBstmRNA主要在肾小管上皮细胞内表达，少数分布在肾小球固有细胞内。同时该研究首次发现HBVX基因编码的X蛋白(HBx)mRNA分布在细胞质和细胞核，具有反式激活作用，提示HBV可直接以肾固有细胞为宿主细胞(尤其是肾小管上皮细胞)进行转录，诱发肾组织病理损伤。

HBV直接损伤肾固有细胞的机制：(1)肾小球系膜增生。国内学者研究发现HBx可诱导肾小球系膜细胞(GlomerularMesangialCells，GMC)高表达肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β、IL-6、激活细胞外调节蛋白激酶(Extracellularregulatedproteinkinases，ERK)1/2及核转录因子-κB(Nucleartranscriptionfactor-κB，NF-κB)信号通路促进系膜细胞增殖，进一步研究证实PI3K/Akt信号通路也在其中发挥作用[7,8,9,10]。(2)足细胞损伤。张瑜[11]研究发现HBV相关性膜性肾病(HBV-membranousnephropathy，HBV-MN)患儿存在Caspase-3高表达促进凋亡，另外，HBx可使细胞周期蛋白B1(CyclinB1)降解受阻，同时下调细胞周期蛋白A(CyclinA)和上调细胞周期负性调节蛋白p21的表达，导致细胞周期阻滞于G2/M期，从而抑制足细胞增殖。尹晓玲和周建华[12]探讨HBx对足细胞补体活动的影响发现，HBx可能通过活化p38MAPK通路，上调小鼠足细胞CD59以及Cry基因和蛋白表达，抑制补体介导的足细胞裂解，导致HBV在足细胞潜伏感染，不易被清除，从而在HBV-GN发生发展中发挥作用。(3)肾小管上皮细胞凋亡增加。Hong等[13]用MHBst转染人近端肾小管上皮细胞HK-2后，发现NF-κB大量活化，肾小管上皮细胞凋亡指数明显增加。孙莉静等[14]通过临床研究观察到HBV-GN患者近、远端肾小管上皮细胞凋亡指数明显增加，并通过实验检测发现Bcl-2、Bax在肾小管上皮细胞表达，推测HBV可能通过Bax-Bcl-2途径引起肾小管上皮细胞的凋亡。Deng等[15]用HBVDNA阳性血清培养人肾小管上皮细胞后细胞凋亡指数上升，Fas的表达率上调，且细胞凋亡指数和Fas的表达率及HBVDNA定量呈正相关。Hu等[16]研究显示，HBx能使Mcl-1发生转录后降解，使肝细胞对顺铂引起的细胞凋亡的敏感性增加，而顺铂治疗时Mcl-l的过度表达可抑制HBx引起的细胞凋亡。既往研究发现，肾小管上皮细胞和顺铂共培养时，随着时间的延长，Mcl-1蛋白水平逐渐下降，蛋白酶体3活化，线粒体释放细胞色素C，肾小管上皮细胞凋亡增加。因此我们推断，HBV可能通过激活NF-κB途径、Bax-Bcl-2途径、影响细胞周期、上调Fas表达、降低Mcl-l蛋白水平等共同作用诱发肾小管上皮细胞凋亡，从而发挥肾毒性作用。

肾小球内固有细胞的凋亡，可致肾小球滤过屏障受损，血浆蛋白质、脂质等生物大分子漏出，后者又可进一步诱导系膜细胞增殖以及细胞因子和细胞外基质合成增多、损伤肾小球基底膜及足细胞、刺激新月体形成，加重肾小球的炎性反应和硬化过程。此外，漏出的白蛋白及其结合物可经多途径诱导肾小管上皮细胞凋亡。

1.2　病毒抗原与宿主抗体免疫复合物的沉积

HBV抗原与宿主抗体结合形成免疫复合物沉积于肾组织是HBV-GN的主要发病机制，既往这一观点被广泛接受。研究发现，当动物体内存在外来抗原时，肾病的进展取决于循环内抗原与抗体的比例，免疫复合物的形成在肾功能损伤形成中发挥作用。多项研究表明，HBV-MN患者HBsAg、乙型肝炎核心抗原(HepatitisBcoreantigen，HBcAg)和乙型肝炎e抗原(HepatitisBeantigen，HBeAg)在肾小球均有沉积，诱导免疫复合物形成，导致内皮细胞及系膜细胞增生，造成肾功能损害[17,18,19]。其中，免疫复合物包括循环免疫复合物(Circulatingimmuno







































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