DAA治疗丙型肝炎病毒感染者中局灶性节段

局灶性节段性肾小球硬化症（FSGS）是以蛋白尿为特征的一种临床病理诊断，这些患者的肾活检显示局灶性节段性肾小球硬化和足细胞损伤，其肾脏疾病进展随着时间推移加重。而随着丙型病毒性肝炎发病率的逐年增加，伴有HCV感染的肾病患者的治疗成为了临床新挑战。曾有报道指出所有形式的干扰素治疗均可引起FSGS，干扰素为基础的治疗方案有效率低、不良反应明显，现已被直接抗病毒类药物（DAA）治疗方案所取代。年推出的以索菲布韦为代表的DAA对丙型肝炎病毒（HCV）感染者在治疗过程中，对其肾脏影响的相关资料有限。为此，近期有研究观察了3例基线肾功能正常的HCV感染者，行实体器官移植，他们在接受DAA治疗过程中出现蛋白尿，且肾活检在没有冷球蛋白血症性肾小球肾炎或免疫复合型肾小球肾炎情况下显示为FSGS。

病例岁，白人男性，因HCV感染（基因型1a型）导致的终末期肝病而接受原位肝移植术。移植后1周血肌酐（SCr）为1.0mg/dL，尿检显示微量白蛋白且没有细胞。应用免疫抑制剂为他克莫司和泼尼松。9周以后开始接受雷迪帕韦-索菲布韦联合利巴韦林治疗。SCr在DAA治疗初期为1.0mg/dL，血清白蛋白（SAlb）为3.1g/dL，治疗10周后发展为肾病综合征：严重水肿，体重增加4kg。SCr1.0mg/dL,SAlb2.6g/dL,尿蛋白：肌酐（UProt:Cr）比率mg/g。肾活检显示FSGS（图1A）。尽管接受赖诺普利联合强的松60mg/d治疗，仍迅速发展为终末期肾病（ESKD）。获得了12周持续病毒学应答（SVR12）。

病例岁，非裔美籍，慢性丙型肝炎（基因型1型），伴高血压导致的ESKD。曾接受HCV阳性（基因型1a型）死者捐赠供肾。应用免疫抑制剂他克莫司、吗替麦考酚酯和泼尼松。4个月后开始雷迪帕韦-索菲布韦联合利巴韦林治疗，基线相关指标为：SCr1.4mg/dL、SAlb3.8g/dL、UProt:Cr比率mg/g。治疗6周，SCr1.5mg/dL，SAlb3.4g/dL，UProt:Cr比率mg/g。肾活检显示带有崩塌特征的FSGS（图1B），病毒检查为阴性。开始服用强的松60mg/d、氯沙坦和螺内酯。SCr最大值1.8mg/dL，UProt:Cr比率为mg/g。DAA治疗7个月后，强的松减量至10mg/d，SCr1.3mg/dL，SAlb3.5g/dL，UProt:Cr比率为mg/g。获得SVR12。

病例岁，女性，尼日利亚籍，因高血压和应用非甾体类抗炎药物导致ESKD，伴2型糖尿病和HCV感染（基因4型）。接受了一名HCV阳性（基因1型）死者捐赠的肾脏供体。应用的免疫抑制剂是他克莫司、吗替麦考酚酯和泼尼松。3个月后开始应用雷迪帕韦-索菲布韦治疗，基线相关指标为：SCr1.0mg/dL、SAlb4.3g/dL、UProt:Cr比率mg/g。完成12周治疗后，24h尿蛋白定量mg，SCr0.9mg/dL，SAlb4.4g/dL。肾活检提示早期FSGS(图1C、D)。获得SVR12。

讨论FSGS是一种临床-病理诊断，其主要特征为蛋白尿，多伴有低蛋白血症、高胆固醇血症和周围性水肿等表现。由于肾小球足细胞损伤等病理改变，预后较差。FSGS不同于免疫复合物型/冷球蛋白血症性肾小球肾炎，此两种肾炎是由HCV导致的B细胞增殖直接或间接引起的，可导致致病性免疫复合物在肾小球形成和沉积。一些FSGS已在人类免疫缺陷病毒（HIV）等感染或干扰素等治疗中被发现。尽管第2例患者存在蛋白尿恶化情况，第1例和第3例DAA治疗中新发的蛋白尿有令人信服的时间相关性。与此类似的是，Meghan等认为DAA治疗和免疫复合物介导的狼疮样肾炎可能存在相关性，他们提出HCV感染的狼疮样肾炎患者在HCV清除过程中，HCV相关的肾脏疾病发生率明显上升。但Fabrizi等报道指出HCV感染本身或许就能影响肾脏疾病的发生和流行率，曾有横断面研究显示，在健康个体中，HCV感染与蛋白尿之间有明显相关性；HIV-HCV共感染的患者蛋白尿风险也高于单独感染HIV的患者。Ming等也认为可以对基因1型、2型HCV感染且行肾移植术后的患者应用DAA类药物抗病毒治疗，且该治疗可以有效降低其病死率。他们选取了24例慢性HCV感染且行肾移植术的患者（基因型分别为：1a型14；1b型4；无亚型1型3；2型3）行DAA治疗，SVR12可达91%，治疗过程提示服药后肾脏疾病风险较服药前未升高。值得注意的是，其中2例患者为塌陷型FSGS。但这是混杂了额外因素的肾脏活检结果。目前，索菲布韦在患者出现严重肾损伤估算[GFR30mL/（min﹒1.73m2）]时仍不推荐应用。由于肾脏功能稳定，患者继续使用DAA治疗。

HCV感染者进行DAA治疗过程中出现FSGS，其相关发生机制可能与DAA对肾小球内足细胞的直接毒性、免疫抑制剂的使用以及一种在病毒清除过程中以干扰素敏感性恢复为特点的“免疫重建综合征”相关。我们推荐在DAA治疗前和治疗中进行常规尿检，一旦检测到尿蛋白，立刻进行肾脏功能评价。

（A）例1节段性硬化（PAS染色，╳）；（B）例2崩塌型FSGS（PAS染色，╳）；(C)例3早期节段性硬化（三色乌洛托品银染色，╳）；（D）例3弥漫性足细胞足突消失（电镜，╳）

图1肾活检结果

参考文献略

本文选自：

郭濛濛，谢雯.DAA治疗丙型肝炎病毒感染者中局灶性节段性肾小球硬化症的发生.肝脏,,11:-.

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