乙型肝炎病毒相关性肝细胞癌的防治专家

作者：董菁江家骥福建医院

肝细胞癌（HCC）仍旧是我国面临的严重公共卫生问题，在世界范围内HCC占据癌症相关死亡的第3位，在美国其发生率和病死率呈现上升趋势。

目前已知的HCC重要致病因素为：HBV、HCV、酗酒、非酒精性脂肪性肝炎等。

HBV通过直接和间接2种方式导致HCC发生。直接作用是指HBV编码的病毒蛋白对肝细胞的直接诱导致癌作用，如：HBx、前-S/S蛋白可调节细胞增生控制基因，并使得细胞对致癌因素更为敏感；过度积聚的表面抗原大蛋白或变异中蛋白可激活某些靶蛋白，诱导肝细胞转化。这些HBV蛋白对宿主细胞的直接干预可导致HCC形成。间接作用是指HBV诱导宿主特异性免疫反应，通过炎症-坏死-再生环节，借由氧化应激导致肝脏微环境的变化，经过肝硬化环节导致HCC的发生；整合如宿主基因组的HBV基因片段可能诱导某些癌基因/抑癌基因的异常表达，导致肝细胞异常分化与增殖。在HBV导致HCC过程中，一些共病因子如酒精、糖尿病/胰岛素抵抗等因素加速HCC的形成。

从HBV相关HCC发病机制来看，抗病毒治疗具有重要的意义。回顾性研究发现无论欧洲还是亚洲，HBV慢性感染者均有较高的HCC发生率。荟萃分析显示，HBV高载量是HCC发生的重要因素，抗病毒治疗可以减少HCC的发生。

NAs在HBV相关HCC的二级预防作用近乎不容置疑。亚太肝病学会（APASL）年指南指出CHB患者长期有效的抗病毒治疗可以作为HBV相关HCC发生的二级预防措施。但HBVDNA作为一个HCC发生标志物，究竟降到多少才合适？

Kim等研究设立2个随访组：持续病毒学应答组，患者HBVDNA持续性＜12IU/ml；低水平病毒组，患者HBVDNA持续性或间歇性＜IU/ml但＞12IU/ml。8年随访表明低水平病毒组HCC发生率明显高于持续病毒学应答组。该研究认为对CHB患者的抗病毒治疗应该是将HBVDNA降至常规血清学检测手段查不到为宜，这对临床医师日常的抗病毒监测、治疗方案调整提出了更高的要求。

就新的强效高耐药屏障药物而言，长期应用替诺福韦使得HCC发生率较REACH-B模型预测的HCC发生率更低；ENUMERATE研究显示ETV也使得HCC实际发生率低于REACH-B模型预测发生率。目前认为强效高耐药屏障NAs的应用可以更有效的降低HCC发生率。

干扰素类药物（IFN/PEG-IFN）作为免疫调节剂，既有抗病毒作用，也具有一定的抗肿瘤、抗血管增生作用。年，中国台湾的一项回顾性队列研究结果显示PEG-IFN在预防HCC发生方面优于目前较好的强效高耐药屏障药物ETV。重庆医科大学一项5年开放标签观察队列研究显示出PEG-IFN也许有更好的防范HCC的作用。

总之，NAs已被证实可降低HBV相关HCC的发病率。新的回顾性研究和真实世界研究提出PEG-IFN可能较NAs更有优势，但这些数据仍需要大样本多中心前瞻性研究证明PEG-IFN能够更好的降低HCC的发生率。

HBV相关HCC的治疗具有明显的病程分期依赖性，中晚期患者应用NAs可以保护残存肝脏功能已经成为临床实践的标准治疗方案。对于可以切除或局部消融治疗的HCC患者，5年存活率可以达到70%，但复发率也高达70%。下文着重探讨早期复发的预防。

NAs对于HBV相关HCC具有三级预防作用。近年来发表研究多数支持NAs可以改善可切除HBV相关HCC患者的预后，射频消融治疗HCC的患者应用NAs可降低HCC复发率。然而，一项例HBV相关HCC经过治愈性治疗患者的队列研究认为应用NAs并不能减少病情进展和病死率。韩国一项研究提出ETV和替诺福韦较其他NAs更好的降低HCC术后复发率。因此APASL支持HBV相关HCC患者应用NAs，并认为可以减少HCC复发。

IFN对于HBV相关HCC具有三级预防作用相对更为明确，荟萃分析支持可切除HCC病灶患者术后应用IFN作为辅助治疗预防复发。APASL制订的HCC指南和中国原发性肝癌诊疗规范（年版）支持局部治疗患者术后应用IFN，但APASL认为IFN不降低HBV相关HCC的术后无复发存活率，但可能提高总体生存率。目前研究的热点是能否应用PEG-IFN防治HCC复发，研究重点还包括疗程及其副作用的可耐受性。

来源:董菁,江家骥.HBV相关肝细胞癌防治进展[J].临床肝胆病杂志,,34(7):-.

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长按







































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