血必净对乙型肝炎慢加急性肝功能衰竭早期患

血必净对乙型肝炎慢加急性肝功能衰竭早期患者凝血功能的影响

屈莉红　李杨　王介非

目的探讨血必净对乙型肝炎慢加急性肝衰竭早期患者凝血功能的影响。方法选择56例乙型肝炎慢加急性肝衰竭早期患者，随机分为治疗组和对照组。对照组27例，采用内科综合治疗；治疗组29例，在内科综合治疗基础上加用血必净。检测两组患者治疗前及治疗后第3、7天的凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、D二聚体(D-D)以及血小板计数(PLT)。结果两组患者治疗前PT、APTT、FIB、D-D和PLT差异无统计学意义；对照组治疗后第3、7天PLT和FIB均明显下降，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05)，PT、APTT均上升，但与治疗前比较差异无统计学意义；治疗组第3天PLT和FIB均下降，PT、APTT均上升，与治疗前比较差异无统计学意义；治疗组第7天PLT、FIB、PT、APTT均恢复至治疗前水平，与对照组同期比较，治疗组PLT和FIB升高，PT、APTT缩短，D-D下降，差异有统计学意义(P＜0.05)。结论血必净可改善乙型肝炎慢加急性肝衰竭早期患者的凝血功能，减少DIC和MODS的发生。

　慢加急性肝衰竭；乙型肝炎；血必净；凝血功能

乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者异常的免疫反应可启动局部的凝血过程，导致肝窦区微血栓形成，进而引起邻近肝细胞缺血坏死，由此揭开了“微循环障碍”在乙型肝炎慢加急性肝衰竭发病机制中的作用[1]。若宿主对反应调节失控，机体凝血、抗凝以及纤溶系统功能严重受损，可进一步发展为多器官功能障碍综合征(MODS)，危及患者生命[2]，因此，应用药物早期改善乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者凝血功能极为重要。本研究旨在探讨血必净注射液对乙型肝炎慢加急性肝衰竭早期患者凝血功能的影响。

资料和方法

一、一般资料

选择年1月至年9月间上海市公共卫生临床中心重症肝炎科收治的乙型肝炎慢加急性肝衰竭早期患者67例。慢加急性肝衰竭早期诊断符合我国年《肝衰竭诊治指南》标准[3]。纳入标准：乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者；排除标准：排除其他慢性疾病（包括心脑血管疾病、肾功能不全、糖尿病及甲亢等代谢性疾病、风湿免疫疾病、精神疾病），排除酗酒、吸毒、药物滥用者。治疗组35例中有2例患者因PT显著延长，加用血浆治疗，1例出现肝性脑病，1例出现血流感染，2例转外院肝移植而失访；对照组32例中有2例因PT显著异常加用血浆治疗，1例显著瘀斑输注血小板，2例放弃我院治疗而脱落。纳入统计的治疗组患者29例，对照组患者27例。两组患者在进入本研究时，其年龄、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和MELD评分等指标比较差异均无统计学意义，基线资料有较好的可比性。见表１。

二、分组及治疗方法

应用随机数字表将患者随机分为治疗组和对照组。对照组患者采用常规内科综合治疗，治疗组于入选当天开始在内科综合治疗基础上加用血必净注射液，50mL加入到0.9％氯化钠mL，静脉滴注，每日两次，连续用药7d。两组患者均采用拉米夫定抗病毒治疗。

三、观测指标及方法

所有患者均测定治疗前及治疗后第3、7天凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、D二聚体（D-D）及血小板计数（PLT）。血常规检查PLT，凝血四项用0.mol／L枸橼酸钠抗凝试管取血3mL，离心10min，取上清液，SystemCA-l凝血分析仪进行分析。

四、统计学处理

采用SPSS19.0统计软件对相关数据进行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用t检验。

结果

两组患者治疗前PT、APTT、FIB、D-D及PLT差异无统计学意义；对照组治疗后第3和第7天PLT和FIB均明显下降，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），PT、APTT均上升，但与治疗前比较差异无统计学意义；治疗组第3天PLT和FIB均下降，PT、APTT均上升，但与治疗前比较差异无统计学意义；治疗组第7天，PLT、FIB、PT、APTT均恢复至治疗前水平，与对照组同期比较，治疗组PLT、FIB升高，PT、APTT缩短，D-D下降，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

讨论

乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者由于机体免疫应答异常，其产生的炎症介质和细胞因子可造成凝血功能障碍，并引起肝窦区微血栓形成、微循环障碍，进而导致肝细胞缺氧性损伤和大量肝细胞坏死，加之网状内皮系统清除功能的损伤更进一步加重了肝脏血流量的下降和缺血性坏死的发生，最终导致机体肝功能衰竭。若不能早期抑制炎症介质释放以及阻断凝血酶的级联反应，病情易进展为弥散性血管内凝血（DIC），最终引起多种凝血因子和血小板大量消耗，由此导致循环功能和其他器官功能障碍，并激活纤维蛋白溶解系统，使纤维蛋白继发性溶解，临床上可引起出血、栓塞、休克，从而进一步发展为MODS[4]。因此，早期改善凝血功能、及时针对“微循环障碍”进行干预，被认为是肝衰竭有效的治疗方法之一[5]。

血必净注射液是根据传统中医“毒邪与络病”理念及现代医学“菌、毒、炎并治”理论，在清代王清任“医林改错”的解毒活血汤、活血解毒治疗毒损络脉的瘀毒血症基础上研制成功的，主要由红花、赤芍、川芎、丹参、当归等５味中药组成，血必净注射液利用中药多成分、多途径和多靶点的优势，采取菌毒炎并治的治疗方法，既能强效拮抗内毒素，又具有强效拮抗内源性炎性介质、阻断过度炎性反应，调理免疫功能、改善微循环、保护血管内皮细胞的作用，能够显著提高脓毒症和多器官功能障碍综合征患者存活率，是国内唯一经SFDA批准的治疗脓毒症和多器官功能障碍综合征的中药产品[6]。

系列细胞模型和动物实验研究[7-9]初步揭示了血必净注射液防治严重脓毒症、缺血再灌注损伤的部分作用机制。血必净主要通过抑制炎性因子高迁移率族蛋白B1（HMGB1）表达、促进调节性T淋巴细胞（Treg）凋亡和减少单核细胞组织因子分泌、直接抗内毒素释放和连锁的炎性介质释放等，从而阻止过度的全身炎性反应，改善机体免疫功能和凝血功能，最终保护器官的正常功能。

本研究通过对应用血必净注射液前后不同时间内乙型肝炎慢加急性肝衰竭早期患者外周血PT、APTT、FIB、D-D以及PLT等指标的检测，探讨其对乙型肝炎慢加急性肝衰竭早期患者凝血功能的改善作用。在DIC的诊断方面，D-D具有较高的敏感性，而FIB则对DIC诊断敏感性较低，预后相关性也较差。慢加急性肝衰竭患者随着病程的延长，作为DIC检测筛选指标的外周血PT、APTT、FIB和D-D水平将出现变化。应用血必净注射液能使FIB相对上升或恢复到正常水平，使PT、APTT相对入院时无明显延长或有显著的缩短，使D-D水平明显下降。尤其是应用7ｄ时，PT、APTT缩短更为明显，D-D水平也明显下降。

综上所述，血必净注射液对乙型肝炎慢加急性肝衰竭早期患者凝血相关因子具有调节作用，能降低肝衰竭患者内毒素血症，可改善或保护凝血功能，维持机体正常凝血与抗凝血的动态平衡，从而有效降低乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者进展为MODS的风险，提高患者存活率。